Un recent estudi del grup de Càncer i Malalties Hematològiques Infantils del Vall d’Hebron Institut de Recerca (VHIR) ha permès identificar una nova estratègia terapèutica que podria bloquejar mitjançant la reprogramació epigenètica de les cèl·lules tumorals el procés de metàstasi en pacients de neuroblastoma, un càncer de la infància altament agressiu.

Els tumors d'origen embrionari solen aparèixer en edats primerenques i cada vegada més evidències apunten a un pes important de les alteracions de l’epigenoma en el seu desenvolupament i progressió. Aquestes alteracions en l'estructura de la cromatina, que afecten directament la correcta expressió de gens en els diferents llinatges cel·lulars, permeten la supervivència, capacitat invasiva i metastàtica de molts tumors embrionaris. Entre ells el neuroblastoma, el qual representa entre el 8% i el 10% de tots els càncers infantils i el 15% de totes les morts per càncer en els nens. És per això que es requereixen de manera urgent noves estratègies terapèutiques per a aquests pacients, i teràpies epigenètiques que reverteixin aquestes alteracions de l’epigenoma són una opció cada dia més prometedora.

En aquest estudi, publicat recentment en la revista Molecular Cancer, i per al qual s'ha comptat amb la col·laboració de grups de l'Institut de Recerca Biomèdica (IRB Barcelona) i de l'Institut de Recerca Biomèdica de Bellvitge (IDIBELL), investigadors del laboratori de Tumors Neuronals del VHIR han identificat el paper clau en l'evolució del neuroblastoma d'un regulador epigenètic altament alterat, el complex remodelador de la cromatina BAF. Els resultats demostren el paper rellevant que té en el manteniment d'un programa d'expressió gènica que permet a les cèl·lules de neuroblastoma envair i créixer en els òrgans diana del procés metàstasic.

El paper del BAF en l’expansió del neuroblastoma

Els investigadors han dut a terme un estudi complet del complex BAF en cèl·lules de neuroblastoma, integrant dades proteòmiques, transcriptòmiques i d'accessibilitat de la cromatina. “Fins ara, el paper d'aquest regulador epigenètic en neuroblastoma era molt enigmàtic, però els nostres resultats posen llum sobre les seves funcions com a regulador de l’epigenoma de les cèl·lules d'aquests tumors, i ens han permès descobrir que és necessari per a l'expressió d'un ampli conjunt de gens essencials per al procés de metàstasi”, afirma el Dr. Carlos Jiménez, investigador postdoctoral del laboratori de Tumors Neuronals del grup de Càncer i Malalties Hematològiques Infantils del VHIR i primer autor d'aquest estudi. La inhibició de dues subunitats estructurals d'aquest complex multiproteínic produeix la seva desintegració estructural, la qual cosa permet inactivar epigenèticament un programa d'expressió gènica, reprimint simultàniament múltiples efectors clau de la invasió metastàtica. “Hem identificat quelcom semblant a un interruptor epigenètic que ens permet inactivar alhora múltiples integrines i cadherines, proteïnes de membrana, que permeten a les cèl·lules interactuar amb el seu entorn i envair nous òrgans”, afegeix. Els efectes d'aquesta reprogramació epigenètica es van testar en models de ratolí*, traduint-se en un fort bloqueig de la invasió d'òrgans diana per part de les cèl·lules de neuroblastoma i del posterior creixement de les metàstasis, i permetent ampliar de forma gairebé total la supervivència dels animals.

Un pas important per desenvolupar noves teràpies

“Aquest estudi, a més de donar resposta a grans interrogants sobre la funció del complex BAF en neuroblastoma i de contribuir al nostre enteniment de l’epigenoma d'aquests tumors, suposa un pas important en el desenvolupament de noves teràpies epigenètiques per al tractament d'una malaltia altament metastàtica i agressiva”, afirma el Dr. Miguel Segura, responsable del laboratori de Tumors Neuronals del VHIR. De fet, aquest treball ha posat en evidència la necessitat de dissenyar i desenvolupar nous fàrmacs que reprodueixin la disrupció estructural d'aquest complex remodelador de la cromatina i que permetin la implementació en la medicina clínica d'aquestes troballes, de tal manera que els pacients tant de neuroblastoma com d'altres malalties oncològiques puguin sortir beneficiats. “Aquests resultats representen el punt de partida de nous projectes de recerca enfocats en la generació d'una teràpia epigenètica per al neuroblastoma metastàtic amb el complex remodelador de la cromatina BAF com a diana”, conclou el Dr. Segura.

Aquest treball interdisciplinari posa en evidència la importància de la creació de sinergies entre els diferents centres de recerca biomèdica de Barcelona, havent estat indispensable la col·laboració amb grups de recerca bàsica i translacional. D'una banda, la participació dels investigadors Mariona Nadal, Pablo Latorre i Carme Solé del grup de Senyalització Cel·lular de l’IRB Barcelona i la Universitat Pompeu Fabra, liderat per la Dra. Eulàlia de Nadal i el Dr. Francesc Posas, ha permès la detecció d'esdeveniments de remodelació de la cromatina després d'inhibir el complex BAF mitjançant la tecnologia d'avantguarda ATAC-Seq, clau per a les conclusions de l'estudi. D'altra banda, la participació dels investigadors Laura Devis i David Llobet, del programa Oncobell (Mecanismes Moleculars i Teràpia Experimental en Oncologia) del IDIBELL, va permetre associar una elevada activitat del complex BAF amb un pitjor pronòstic de pacients de neuroblastoma, mitjançant l'anàlisi bioestadístic de dades d'expressió gènica, acostant aquestes troballes a la realitat clínica.

L'estudi va ser possible gràcies al finançament de l'Acció Estratègica en Salut de l'Institut de Salut Carles III, així com a les Ajudes per a la contractació de personal investigador predoctoral en formació (FI) de la Generalitat de Catalunya i el Fons Social Europeu. Així mateix, l'equip investigador destaca el suport d'associacions de familiars de pacients com l'Associació NEN, la Fundació Joan Petit, l'Associació Polseres Candela i a la Fundació Rotary.

*Declaració Institucional sobre l’ús d’animals d’experimentació