Un reciente estudio del grupo de Cáncer y Enfermedades Hematológicas Infantiles del Vall d’Hebron Instituto de Investigación (VHIR) ha permitido identificar una nueva estrategia terapéutica que podría bloquear mediante la reprogramación epigenética de las células tumorales el proceso de metástasis en pacientes de neuroblastoma, un cáncer de la infancia altamente agresivo. 

Los tumores de origen embrionario suelen aparecer en edades tempranas y cada vez más evidencias apuntan a un peso importante de alteraciones del epigenoma en su desarrollo y progresión. Estas alteraciones en la estructura de la cromatina, que afectan directamente a la correcta expresión de genes en los diferentes linajes celulares, permiten la supervivencia, invasividad y capacidad metastásica de muchos tumores embrionarios. Entre ellos el neuroblastoma, el cual representa entre el 8% y el 10% de todos los cánceres infantiles y el 15% de todas las muertes por cáncer en los niños. Es por ello que se requieren de forma urgente nuevas estrategias terapéuticas para estos pacientes, y las terapias epigenéticas que reviertan estas importantes alteraciones del epigenoma son una opción cada día más prometedora.

En este estudio, publicado recientemente en la revista Molecular Cancer, y para el que se ha contado con la colaboración de grupos del Instituto de Investigación Biomédica de Barcelona (IRB) y del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL), investigadores del laboratorio de Tumores Neurales del VHIR han identificado el papel clave en la evolución del neuroblastoma de un regulador epigenético altamente alterado, el complejo remodelador de la cromatina BAF. Los resultados demuestran un relevante papel que tiene en el mantenimiento de un programa de expresión génica que permite a las células de neuroblastoma invadir y crecer en los órganos diana del proceso metastásico

Entendiendo el papel del BAF en la expansión del neuroblastoma 

Los investigadores han llevado a cabo un estudio completo del complejo BAF en células de neuroblastoma, integrando datos proteómicos, transcriptómicos y de accesibilidad de la cromatina. “Hasta ahora, el papel de este regulador epigenético en neuroblastoma era muy enigmático, pero nuestros resultados arrojan luz sobre sus funciones como regulador del epigenoma de las células de estos tumores, y nos han permitido descubrir que es necesario para la expresión de un amplio conjunto de genes esenciales para el proceso de metástasis”, afirma el Dr. Carlos Jiménez, investigador postdoctoral del laboratorio de Tumores Neurales y primer autor de este estudio La inhibición de dos subunidades estructurales de este complejo multiproteico produce su desintegración estructural, lo que permite inactivar epigenéticamente un programa de expresión génica, reprimiendo simultáneamente múltiples efectores clave de la invasión metastásica. “Hemos identificado algo parecido a un interruptor epigenético que nos permite inactivar a la vez múltiples integrinas y cadherinas, proteínas de membrana que permiten a las células interactuar con su entorno e invadir nuevos órganos”, añade. Los efectos de esta reprogramación epigenética se testaron en modelos de ratón*, traduciéndose en un fuerte bloqueo de la invasión de órganos diana por parte de las células de neuroblastoma y del posterior crecimiento de las metástasis, y permitiendo ampliar de forma casi total la supervivencia de los animales.

Un paso importante para desarrollar nuevas terapias

“Este trabajo, además de dar respuesta a grandes interrogantes sobre la función del complejo BAF en neuroblastoma y de contribuir a nuestro entendimiento del epigenoma de estos tumores, supone un paso importante en el desarrollo de nuevas terapias epigenéticas para el tratamiento de una enfermedad altamente metastásica y agresiva”, afirma el Dr. Miguel Segura, responsable del laboratorio de Tumores Neurales. De hecho, este estudio ha puesto en evidencia la necesidad de diseñar y desarrollar nuevos fármacos que reproduzcan la disrupción estructural de este complejo remodelador de la cromatina y que permitan la implementación en la clínica de estos hallazgos, y de forma que los que pacientes tanto de neuroblastoma como de otras enfermedades oncológicas podrán beneficiarse. “Estos resultados representan el punto de partida de nuevos proyectos de investigación enfocados en la generación de una terapia epigenética para el neuroblastoma metastásico con el complejo remodelador de la cromatina BAF como diana”, concluye el Dr. Segura.

Este trabajo interdisciplinario pone en evidencia la importancia de la creación de sinergias entre los diferentes centros de investigación biomédica de Barcelona, habiendo sido indispensable la colaboración con grupos de investigación básica y traslacional. Por un lado, la participación de los investigadores Mariona Nadal, Pablo La Torre y Carme Solé del grupo de Señalización Celular del IRB Barcelona y la Universitat Pompeu Fabra, liderado por la Dra. Eulàlia de Nadal y el Dr. Francesc Posas, ha permitido la detección de eventos de remodelación de la cromatina tras inhibir el complejo BAF mediante la tecnología de vanguardia ATAC-Seq, clave para las conclusiones del estudio. Por otro lado, la participación de los investigadores Laura Devis y David Llobet, del programa Oncobell (Mecanismos Moleculares y Terapia Experimental en Oncología) del IDIBELL, permitió asociar una elevada actividad del complejo BAF con un peor pronóstico de pacientes de neuroblastoma, mediante el análisis bioestadístico de datos de expresión génica, acercando estos hallazgos a la realidad clínica. 

El estudio fue posible gracias a la financiación de la Acción Estratégica en Salud del Instituto de Salud Carlos III, así como a las Ayudas para la contratación de personal investigador predoctoral en formación (FI) de la Generalitat de Catalunya y el Fondo Social Europeo. Así mismo, el equipo investigador destaca el apoyo de asociaciones de familiares de pacientes como la Asociación NEN, la Fundación Joan Petit, la Asociación Pulseras Candela, y a la Fundación Rotary.

*Declaración Institucional sobre el uso de animales de experimentación