L'atròfia muscular espinal és la causa genètica més freqüent de mort en nens i nenes, que afecta al voltant d’un de cada 10.000 nounats. Com el seu nom indica, la malaltia es caracteritza per la degeneració i pèrdua de les neurones motores i, com a conseqüència, per greus defectes en el desenvolupament muscular que en els casos més greus porten a la mort dels menors no tractats abans dels dos anys. Un treball coliderat pel grup de Medicina Genètica del Vall d’Hebron Institut de Recerca (VHIR) ha estudiat l’estructura i funció de proteïnes relacionades amb l’atròfia muscular espinal i la seva interacció amb l’ARN missatger (ARNm), la qual cosa obre noves vies per al disseny de nous tractaments. Els resultats s’han publicat a Protein Science, la revista de la Protein Society, una societat acadèmica per a l’avenç de la recerca sobre l’estructura, la funció, el disseny i les aplicacions de les proteïnes.

La causa genètica de l’AME és coneguda des de fa dècades: l’absència del gen SMN1 (anomenat així per les seves sigles en anglès, Survival of Motor Neuron 1) o, en menor freqüència, mutacions en aquest gen. Tot i que existeix una “còpia de seguretat” gairebé idèntica d’aquest gen, SMN2, aquesta no permet compensar la pèrdua de SMN1, perquè la majoria de molècules d’ARNm produïdes a partir del gen SMN2 són processades de forma incorrecta a les neurones. Això deriva en la síntesi d’una proteïna no funcional, que és ràpidament degradada.

Per altra banda, estudis previs han constatat que petits increments en el nombre de precursors d’ARNm de SMN2 processats correctament condueixen a millores significatives en la qualitat de vida dels pacients d’AME. Aquestes observacions han estimulat diversos programes de descobriment de fàrmacs, els quals han estat coronats amb la recent introducció dels primers fàrmacs per tractar la malaltia, nusinersen/Spinraza i risdiplam/Evrysdi. Tanmateix, encara queden moltes incògnites per resoldre sobre les bases moleculars del processament de l’ARNm i el mecanisme d’acció d’aquests fàrmacs.

En el treball presentat ara, el Dr. Eduardo Tizzano, cap del grup de Medicina Genètica del VHIR, i el Dr. Pablo Fuentes-Prior a l'Institut de Recerca de l'Hospital de la Santa Creu i Sant Pau (IIB Sant Pau), presenten la primera estructura tridimensional (3D) d’un dels factors nuclears que juga un paper clau en el processament incorrecte de l’ARNm de SMN2, conegut com a Sam68. S’ha obtingut per cristal·lografia de raigs X utilitzant radiació de sincrotró. El treball profunditza en les investigacions prèvies del Dr. Tizzano sobre les bases genètiques de l’AME.

A més, els investigadors han estudiat com Sam68 i hnRNP A1, una altra proteïna essencial per al processament aberrant de l’ARNm, interaccionen amb la molècula d’ARNm de SMN2. En particular, l’equip investigador ha pogut demostrar que les dues proteïnes reconeixen motius adjacents a l’ARNm codificat pel SMN2, formen un complex en solució, i identifiquen residus de contacte entr eles mateixes. Utilitzant aquesta informació i les estructures prèviament reportades d’hnRNP A1, han desenvolupat un model del complex Sam68·ARNm(SMN2)·hnRNP A1 que reprodueix tota la informació estructural i funcional sobre el mecanisme de processament dels precursors d’ARNm de SMN1/2.
Els autors destaquen que els resultats d’aquesta investigació d’estructura i funció de proteïnes i les seves interaccions amb l’ARN obren noves vies per al disseny de fàrmacs per al tractament de l’AME, així com d’altres malalties en què el processament incorrecte de l’ARNm juga un paper destacat, incloent-hi el càncer.

El treball ha estat possible gràcies als generosos ajuts de la Fundació “Daniel Bravo Andreu” i de SMA Europe al Dr. Fuentes-Prior i el Dr. Tizzano.