La atrofia muscular espinal es la causa genética más frecuente de muerte en niños y niñas, que afecta a alrededor de uno de cada 10.000 recién nacidos. Como su nombre indica, la enfermedad se caracteriza por la degeneración y pérdida de las neuronas motoras y, como consecuencia, por graves defectos en el desarrollo muscular que en los casos más graves llevan a la muerte de los menores no tratados antes de los dos años. Un trabajo co-liderado por el grupo de Medicina Genética del Vall d’Hebron Instituto de Investigación (VHIR) ha estudiado la estructura y función de proteínas relacionadas con la atrofia muscular espinal y su interacción con el ARN mensajero (ARNm), lo cual abre nuevas vías para el diseño de nuevos tratamientos. Los resultados se han publicado en Protein Science, la revista de la Protein Society, una sociedad académica para el avance de la investigación sobre la estructura, la función, el diseño y las aplicaciones de las proteínas.

La causa genética de la AME es conocida desde hace décadas: la ausencia del gen SMN1 (llamado así por sus siglas en inglés, Survival of Motor Neuron 1) o, en menor frecuencia, mutaciones en este gen. Aunque existe una “copia de seguridad” casi idéntica de este gen, SMN2, esta no permite compensar la pérdida de SMN1, porque la mayoría de las moléculas de ARNm producidas a partir del gen SMN2 son procesadas de forma incorrecta en las neuronas. Esto deriva en la síntesis de una proteína no funcional, que es rápidamente degradada.

Por otro lado, estudios previos han constatado que pequeños incrementos en el número de precursores de ARNm de SMN2 procesados correctamente conducen a mejoras significativas en la calidad de vida de los pacientes de AME. Estas observaciones han estimulado varios programas de descubrimiento de fármacos, los cuales han sido coronados con la reciente introducción de los primeros fármacos para tratar la enfermedad, nusinersen/Spinraza y risdiplam/Evrysdi. Sin embargo, todavía quedan muchas incógnitas por resolver acerca de las bases moleculares del procesamiento del ARNm y el mecanismo de acción de estos fármacos.

En el trabajo presentado ahora, el Dr. Eduardo Tizzano, jefe del Grupo de Medicina Genética del VHIR, y el Dr. Pablo Fuentes-Prior en el Instituto de Investigación del Hospital de la Santa Creu i Sant Pau (IIB Sant Pau), presentan la primera estructura tridimensional (3D) de uno de los factores nucleares que juega un papel clave en el procesamiento incorrecto del ARNm de SMN2, conocido como Sam68. Se ha obtenido por cristalografía de rayos X utilizando radiación de sincrotrón. El trabajo profundiza en las investigaciones previas del Dr. Tizzano sobre las bases genéticas de la AME.

Además, los investigadores han estudiado cómo Sam68 y hnRNP A1, otra proteína esencial para el procesamiento aberrante del ARNm, interaccionan con la molécula de ARNm de SMN2. En particular, el equipo investigador ha podido demostrar que las dos proteínas reconocen motivos adyacentes en el ARNm codificado por el SMN2, forman un complejo en solución, e identifican residuos de contacto entre las mismas. Utilizando esta información y las estructuras previamente reportadas de hnRNP A1, han desarrollado un modelo del complejo Sam68·ARNm(SMN2)·hnRNP A1 que reproduce toda la información estructural y funcional sobre el mecanismo de procesamiento de los precursores de ARNm de SMN1/2.

Los autores destacan que los resultados de esta investigación de estructura y función de proteínas y sus interacciones con el ARN abren nuevas vías para el diseño de fármacos para el tratamiento de la AME, así como de otras enfermedades en las que el procesamiento incorrecto del ARNm juega un papel destacado, incluyendo el cáncer.

El trabajo ha sido posible gracias a las generosas ayudas de la Fundación “Daniel Bravo Andreu” y de SMA Europe al Dr. Fuentes-Prior y el Dr. Tizzano.