El síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford, o progeria infantil, es una enfermedad genética rara que provoca un envejecimiento prematuro y acelerado, que produce una muerte precoz de las personas afectadas en las primeras dos décadas de vida. Una de las características patológicas más relevantes de esta enfermedad es la pérdida de células musculares lisas de las arterias y la aterosclerosis arterial que en muchas ocasiones provoca infartos de miocardio o ictus que conducen a la muerte. Los resultados de una nueva investigación internacional han descrito a la metaloproteinasa 13 como una nueva proteína directamente implicada en esta vulnerabilidad arterial, que la identifica como una nueva diana para el tratamiento de la progeria. El estudio, publicado en Nature Communications, ha sido liderada por la Universidad de Coimbra (Portugal) y ha contado con la participación del grupo de investigación en Enfermedades Neurovasculares del Vall d'Hebron Instituto de Investigación (VHIR).La progeria infantil es una enfermedad genética producida por una mutación en el gen de la lamina A, una proteína que forma parte de la estructura del núcleo celular. Con la mutación, se genera progerina, una proteína responsable de la inestabilidad nuclear y posteriores daños celulares relacionados con la enfermedad. Una de las células más afectadas son las células musculares lisas que forman parte de las arterias, y especialmente las de la aorta, que son más vulnerables a causa del estrés mecánico producido por el fuerte flujo sanguíneo al cual están sometidas, lo que provoca complicaciones cardiovasculares en estos pacientes.Con el objetivo de entender el proceso por el cual se pierden las células musculares lisas de estas grandes arterias, los investigadores de Coimbra utilizaron un sistema de chips microfluídicos con canales donde se cultivan estas células y se exponen al estrés mecánico producido por el flujo sanguíneo arterial. En este estudio, se generaron células musculares lisas a partir de células madre pluripotentes inducidas (iPSC) obtenidas de fibroblastos de pacientes con progeria. Las iPSC permitieron tener una fuente ilimitada de células musculares lisas vasculares portadoras de la mutación humana con las cuales los investigadores comprobaron que las células progeroides tenían menos resistencia y se desenganchaban del chip más fácilmente. "Se comprobó que este proceso estaba mediado en buena parte por la metaloproteinasa 13 (MMP13), ya que estaba muy expresada en células progeroides y, además, cuando se inhibía esta MMP, había menos células que se desenganchaban y se reducían las células con progerina", explica la Dra. Anna Rosell, jefa del grupo de investigación en Enfermedades Neurovasculares del VHIR.La participación de Vall d'Hebron en el estudio consistió, principalmente, en generar el modelo in vivo adecuado de la enfermedad para validar el papel de la MMP13 en el daño arterial y sobre las células musculares lisas del tronco aórtico. Concretamente, generaron ratones dobles mutantes a partir de transgénicos ya existentes para obtener animales con progeria que no expresaban MMP13, y los controles con progeria y expresión normal de MMP13. "Estudiamos arterias de estos ratones y vimos que los que no expresaban MMP13 revertían algunas características patológicas características de los ratones con progeria, concretamente su tronco aórtico tenía más células musculares lisas, que acumulaban menos progerina y su frecuencia cardíaca era más parecida a la esperada en animales sanos", indica la Dra. Rosell.En el mismo sentido, el estudio también analizó el efecto del batimastat, un inhibidor químico de las metaloproteinasas que se ha utilizado en ensayos clínicos para el tratamiento de algunos tipos de cáncer, y comprobaron que la pérdida de células musculares en el tronco aórtico también era menor. "Los resultados indican que la MMP13 es una proteína clave para el mal funcionamiento de las células musculares lisas del tronco aórtico y, por lo tanto, podría ser una diana terapéutica para el tratamiento de la progeria", destaca la Dra. Rosell. Los investigadores del trabajo proponen, así, estudiar mediante nuevos ensayos clínicos el uso de los inhibidores de las metaloproteinasas para el tratamiento de la progeria con una nueva perspectiva terapéutica. Aun así, los resultados obtenidos en este estudio no han demostrado aumentar la esperanza de vida en los ratones con progeria, apuntando a que probablemente se debería combinar la inhibición de metaloproteinasas con otros fármacos que reducen la acumulación de progerina y su toxicidad.En paralelo, el estudio demuestra que el modelo de estrés sobre las células musculares lisas progeroides realizado ex vivo con los chips microfluídicos y posterior validación en modelos in vivo ofrece una nueva plataforma para el cribado de nuevos tratamientos. "Nos permitiría testar gran cantidad de nuevas moléculas candidatas al tratamiento de la progeria y, en función de los resultados, escoger cuáles tendrían mejor potencial terapéutico en estudios preclínicos en modelos animales de la enfermedad", añade la Dra. Rosell.