La síndrome de progèria de Hutchinson-Gilford, o progèria infantil, és una malaltia genètica rara que provoca un envelliment prematur i accelerat, que produeix una mort primerenca de les persones afectades en les primeres dues dècades de vida. Una de les característiques patològiques més rellevants d'aquesta malaltia és la pèrdua de cèl.lules musculars llises de les artèries i l'aterosclerosis arterial que en moltes ocasions provoca infarts de miocardi o ictus que condueixen a la mort. Els resultats d'una nova recerca internacional han descrit la metal.loproteinasa 13 com una proteïna directament implicada en aquesta vulnerabilitat arterial, que l'identifica com una nova diana per al tractament de la progèria. L'estudi, publicat a Nature Communications, ha estat liderat per la Universitat de Coimbra (Portugal) i ha comptat amb la participació del grup de recerca en Malalties Neurovasculars del Vall d'Hebron Institut de Recerca (VHIR).La progèria infantil és una malaltia genètica produïda per una mutació en el gen de la lamina A, una proteïna que forma part de l'estructura del nucli cel.lular. Amb la mutació, es genera progerina, una proteïna responsable de la inestabilitat nuclear i posteriors danys cel.lulars relacionats amb la malaltia. Una de les cèl.lules més afectades són les cèl.lules musculars llises que formen part de les artèries, i especialment les de l'aorta, que són més vulnerables a causa de l'estrès mecànic produït pel fort flux sanguini al qual estan sotmeses, la qual cosa provoca complicacions cardiovasculars en aquests pacients.Amb l'objectiu d'entendre el procés pel qual es perden les cèl.lules musculars llises d'aquestes grans artèries, els investigadors de Coimbra van utilitzar un sistema de xips microfluïdics amb canals on es cultiven aquestes cèl.lules i s'exposen a l'estrès mecànic produït pel flux sanguini arterial. En aquest estudi es van generar cèl.lules musculars llises a partir de cèl.lules mare pluripotents induïdes (iPSC) obtingudes de fibroblasts de pacients amb progèria. Les iPSC van permetre tenir una font il.limitada de cèl.lules musculars llises vasculars portadores de la mutació humana amb les quals els investigadors van comprovar que les cèl.lules progeroides tenien menys resistència i es desenganxaven del xip més fàcilment. "Es va comprovar que aquest procés estava mediat en bona part per la metal.loproteinasa 13 (MMP13), ja que estava molt expressada en cèl.lules progeroides i, a més, quan s'inhibia aquesta MMP, hi havia menys cèl.lules que es desenganxaven i es reduïen les cèl.lules amb progerina", explica la Dra. Anna Rosell, cap del grup de recerca en Malalties Neurovasculars del VHIR.La participació de Vall d'Hebron a l'estudi va consistir, principalment, en generar el model in vivo adequat de la malaltia per validar el paper de la MMP13 en el dany arterial i sobre les cèl.lules musculars llises del tronc aòrtic. Concretament, van generar ratolins dobles mutants a partir de transgènics ja existents per obtenir animals amb progèria que no expressaven MMP13, i els controls amb progèria i expressió normal de MMP13. "Vam estudiar artèries d'aquests ratolins i vam veure que els que no expressaven MMP13 revertien algunes característiques patològiques característiques dels ratolins amb progèria, concretament el seu tronc aòrtic tenia més cèl.lules musculars llises, les quals acumulaven menys progerina i la seva freqüència cardíaca era més semblant a l'esperada en animals sans", indica la Dra. Rosell.En el mateix sentit, l'estudi també va analitzar l'efecte del batimastat, un inhibidor químic de les metal.loproteinases que s'ha utilitzat en assaigs clínics per al tractament d'alguns tipus de càncer, i van comprovar que la pèrdua de cèl.lules musculars al tronc aòrtic també era menor. "Els resultats indiquen que la MMP13 és una proteïna clau per al mal funcionament de les cèl.lules musculars llises del tronc aòrtic i, per tant, podria ser una diana terapèutica per al tractament de la progèria", destaca la Dra. Rosell. Els investigadors del treball proposen, així, estudiar mitjançant nous assaigs clínics l'ús dels inhibidors de les metal.loproteinases per al tractament de la progèria amb una nova perspectiva terapèutica. Tot i així, els resultats obtinguts en aquest estudi no han demostrat augmentar l'esperança de vida en els ratolins amb progèria, la qual cosa apunta a que probablement s'hauria de combinar la inhibició de metal.loproteinases amb altres fàrmacs que redueixen l'acumulació de progerina i la seva toxicitat.En paral.lel, l'estudi demostra que el model d'estrès sobre les cèl.lules musculars llises progeroides realitzat ex vivo amb els xips microfluïdics i posterior validació en models in vivo ofereix una nova plataforma per al cribratge de nous tractaments. "Ens permetria testar gran quantitat de noves molècules candidates al tractament de la progèria i, en funció dels resultats, triar quines tindrien millor potencial terapèutic en estudis pre-clínics en models animals de la malaltia", afegeix la Dra. Rosell.