El grup de Fisiopatologia Renal del Vall d'Hebron Institut de Recerca (VHIR) ha posat en marxa un nou projecte de recerca, dirigit per la Dra. Cristina Martínez com a investigadora principal i en aliança amb l’Associació per a la Informació i la Investigació de la Hipomagnesèmia Familiar (Hipofam), per establir nous models de laboratori per estudiar la hipomagnesèmia familiar amb hipercalciúria i nefrocalcinosi (HFHNC), una malaltia minoritària que afecta principalment els ronyons. L’estudi, finançat per la Federació Espanyola de Malalties Rares (FEDER), es duu a terme en col·laboració amb el Servei de Nefrologia Pediàtrica de l’Hospital Universitari Vall d’Hebron, liderat per la Dra. Gema Ariceta, i la Unitat de Tissue Engineering liderat per la Dra. Laura Batlle del Centre de Regulació Genòmica (CRG). Aquest projecte dona continuïtat a la línia de recerca que la Dra. Anna Meseguer va iniciar i liderar durant els últims deu anys, fins a la seva recent jubilació.

La HFHNC és una malaltia renal molt minoritària causada per mutacions en el gen de la Claudina 19 (CLDN19), la més freqüent en el nostre territori, o de la Claudina 16 (CLDN16), tots dos implicats en el funcionament normal del ronyó. Tot i la importància clau d’aquestes mutacions, existeixen altres variants genètiques, descrites recentment pel mateix equip, que influeixen en la progressió més ràpida o més lenta del deteriorament renal en cada pacient. Això explica que dues persones amb la mateixa mutació a CLDN19 puguin tenir una progressió clínica molt diferent.

“És essencial desenvolupar models avançats per poder estudiar en profunditat la fisiopatologia de la malaltia, la implicació d’aquestes variants de risc, identificar biomarcadors predictius i avaluar estratègies terapèutiques”, explica la Dra. Gema Ariceta, cap del Servei de Nefrologia Pediàtrica de l’Hospital Universitari Vall d’Hebron i del grup de Fisiopatologia Renal del VHIR.

“Minironyons” al laboratori per estudiar la malaltia

De cara a obtenir nous models de la malaltia, l’equip del VHIR ha obtingut cèl·lules de dos pacients germans, que tenen la mateixa mutació a CLDN19, però un d’ells té una progressió clínica molt més ràpida que l’altre. Tot i tenir la mateixa mutació, s’ha confirmat que el pacient amb una progressió més ràpida té variants genètiques associades a un deteriorament més greu del ronyó.

A partir de mostres d’aquests dos pacients ja s’han establert dues línies de cèl·lules mare pluripotents induïdes, homozigotes per la mutació p.G20D en CLDN19. A partir d’aquestes línies es generaran, mitjançant edició gènica amb CRISPR, dues línies isogèniques amb la mutació corregida. D’aquesta manera es podrà comparar directament l’efecte de la mutació p.G20D respecte al fons genètic dels pacients i aïllar l’impacte de les variants de risc en la progressió de la malaltia.

A partir d’aquí, en el projecte actual es desenvoluparan organoides renals 3D, els quals es comporten com petits ronyons que permeten recapitular les característiques moleculars i funcionals de la malaltia de forma més fidel que un cultiu cel·lular en 2D.

“Els organoides ens permetran estudiar quina funcionalitat tenen en funció de les mutacions i les variants, quina afectació tenen en el procés de desenvolupament renal, i també serà una plataforma molt important per provar nous fàrmacs”, destaca la Dra. Cristina Martínez.

Aquestes eines també podran ser útils per estudiar altres malalties minoritàries amb característiques clíniques similars i avançar cap a la medicina personalitzada que permeti millorar el pronòstic i qualitat de vida dels pacients amb aquestes patologies.

Un projecte en estreta col·laboració amb els pacients

Aquest estudi és possible gràcies a l’aliança amb Hipofam amb qui conjuntament es treballa per aconseguir millorar la qualitat de vida dels pacients amb HFHNC. “Aquest projecte és un exemple de com la col·laboració entre investigadors i pacients pot canviar la realitat de moltes malaties minoritàries i avançar en el seu coneixement”, explica Antonio Cabrera, president d’Hipofam.