El Grupo de Fisiopatología Renal del Vall d’Hebron Institut de Recerca (VHIR) ha puesto en marcha un nuevo proyecto de investigación, dirigido por la Dra. Cristina Martínez como investigadora principal y en alianza con la Asociación para la Información y la Investigación de la Hipomagnesemia Familiar (Hipofam), para establecer nuevos modelos de laboratorio con los que estudiar la hipomagnesemia familiar con hipercalciuria y nefrocalcinosis (HFHNC), una enfermedad minoritaria que afecta principalmente a los riñones. El estudio, financiado por la Federación Española de Enfermedades Raras (FEDER), se lleva a cabo en colaboración con el Servicio de Nefrología Pediátrica del Hospital Universitario Vall d’Hebron, liderado por la Dra. Gema Ariceta, y la Unidad de Ingeniería de Tejidos, liderada por la Dra. Laura Batlle del Centro de Regulación Genómica (CRG). Este proyecto da continuidad a la línea de investigación que la Dra. Anna Meseguer inició y lideró durante los últimos diez años, hasta su reciente jubilación.

La HFHNC es una enfermedad renal muy minoritaria causada por mutaciones en el gen de la claudina 19 (CLDN19), la más frecuente en nuestro territorio, o de la claudina 16 (CLDN16), ambos implicados en el funcionamiento normal del riñón. A pesar del papel clave de estas mutaciones, existen otras variantes genéticas, descritas recientemente por el mismo equipo, que influyen en una progresión más rápida o más lenta del deterioro renal en cada paciente. Esto explica que dos personas con la misma mutación en CLDN19 puedan presentar una evolución clínica muy diferente.

“Es esencial desarrollar modelos avanzados que permitan estudiar en profundidad la fisiopatología de la enfermedad, la implicación de estas variantes de riesgo, identificar biomarcadores predictivos y evaluar estrategias terapéuticas”, explica la Dra. Gema Ariceta, jefa del Servicio de Nefrología Pediátrica del Hospital Universitario Vall d’Hebron y del grupo de Fisiopatología Renal del VHIR.

“Minirriñones” en el laboratorio para estudiar la enfermedad

Con el fin de obtener nuevos modelos de la enfermedad, el equipo del VHIR ha obtenido células de dos pacientes hermanos, que presentan la misma mutación en CLDN19, pero con una progresión clínica muy diferente. A pesar de compartir la misma mutación, se ha confirmado que el paciente con una progresión más rápida presenta variantes genéticas asociadas a un deterioro renal más grave.

A partir de muestras de estos dos pacientes ya se han establecido dos líneas de células madre pluripotentes inducidas, homocigotas para la mutación p.G20D en CLDN19. A partir de estas líneas se generarán, mediante edición génica con CRISPR, dos líneas isogénicas con la mutación corregida. De este modo, se podrá comparar directamente el efecto de la mutación p.G20D con el fondo genético de los pacientes y aislar el impacto de las variantes de riesgo en la progresión de la enfermedad.

A partir de estas líneas, el proyecto desarrollará organoides renales 3D, que se comportan como pequeños riñones y permiten recapitular las características moleculares y funcionales de la enfermedad de una forma más fiel que los cultivos celulares en 2D.

“Los organoides nos permitirán estudiar la funcionalidad en función de las mutaciones y las variantes, su impacto en el proceso de desarrollo renal y, además, constituirán una plataforma clave para probar nuevos fármacos”, destaca la Dra. Cristina Martínez.

Estas herramientas también podrán ser útiles para estudiar otras enfermedades minoritarias con características clínicas similares y avanzar hacia una medicina personalizada que permita mejorar el pronóstico y la calidad de vida de los pacientes con estas patologías.

Un proyecto en estrecha colaboración con los pacientes

Este estudio es posible gracias a la alianza con Hipofam, con quien se trabaja conjuntamente para mejorar la calidad de vida de los pacientes con HFHNC. “Este proyecto es un ejemplo de cómo la colaboración entre investigadores y pacientes puede cambiar la realidad de muchas enfermedades minoritarias y avanzar en su conocimiento”, explica Antonio Cabrera, presidente de Hipofam.