Un trabajo liderado por el grupo de Inmunología Traslacional del Vall d’Hebron Instituto de Investigación (VHIR) ha identificado por primera vez un caso de corrección espontánea de una mutación genética en una paciente con deficiencia de CD137, una inmunodeficiencia poco frecuente que provoca vulnerabilidad ante la infección por el virus de Epstein-Barr (EBV). El estudio, publicado en la revista npj Genomic Medicine, se ha llevado a cabo en colaboración con el grupo de Infección e Inmunidad en el Paciente Pediátrico del VHIR, el Centro Nacional de Análisis Genómico (CNAG), el Hospital Sant Joan de Déu, el Hospital de la Santa Creu i Sant Pau y el Banco de Sangre y Tejidos.

Los errores congénitos de la inmunidad son enfermedades producidas por mutaciones genéticas que afectan al funcionamiento del sistema inmunitario. La deficiencia de CD137 es un tipo de estas patologías, descrita por primera vez en 2019 y causada por una mutación en el gen TNFRSF9. En estos pacientes, los linfocitos T CD8, un tipo de células del sistema inmunitario, no son capaces de responder adecuadamente ante una infección por el virus de Epstein-Barr. Esta infección es muy frecuente en la población y, por lo general, no provoca consecuencias graves, pero, en el caso de los pacientes con esta deficiencia, puede ocasionar que la infección se mantenga activa durante años y, incluso, derivar en algunos tipos de linfoma.

Un caso singular de mejoría espontánea tras un trasplante

La paciente descrita en el estudio debutó con clínica grave de infección por EBV en 2012, cuando tenía 13 años, incluido el desarrollo de un linfoma. Entonces todavía no se conocía la causa genética de su caso, por lo que se remitió al Hospital de Sant Pau para hacer un trasplante de médula ósea de su hermano, que era compatible y aparentemente sano. Con el trasplante se consiguió que la mayoría de linfocitos T presentes en sangre procedieran del hermano, pero aun así la paciente mantuvo niveles altos del virus durante años sin mejoría clínica. En 2019, la inclusión de la paciente en un proyecto de investigación del grupo de Inmunología Traslacional basado en técnicas de secuenciación masiva permitió el diagnóstico genético de la enfermedad: la deficiencia de CD137. Además, se observó que esta mutación también estaba presente en el hermano, aunque él era clínicamente asintomático, lo que explicaba por qué la paciente no mejoraba después del trasplante.

Unos años más tarde del trasplante, y de manera inesperada, la paciente experimentó una mejoría clínica espontánea y un control del virus sin cambios sustanciales en el tratamiento. Cuando el equipo del VHIR, junto con el CNAG, analizó sus células inmunitarias en sangre con técnicas innovadoras de secuenciación de célula única, descubrió que dos líneas de linfocitos T CD8 procedentes del hermano habían corregido la mutación original de forma natural una vez ya estaban en el cuerpo de la paciente (postrasplante). Este fenómeno se conoce como reversión somática.

En total, hasta un 20% de los linfocitos T de la sangre mostraban esta reversión genética. “En algún momento después del trasplante surgieron estas mutaciones somáticas que corrigieron los defectos genéticos originales. De este modo, se restableció parcialmente la respuesta inmunitaria contra el virus y mejoró el estado clínico de la paciente”, explica la Dra. Laura Batlle Masó, investigadora postdoctoral del grupo de Inmunología Traslacional del VHIR. “Este fenómeno se había descrito previamente en otros errores congénitos de la inmunidad, pero es la primera vez que se detecta en esta patología y, además, después de un trasplante”, añade.

Con el paso de los años, la cantidad de estas células corregidas ha disminuido, pero continúan presentes en el cuerpo de la paciente. Esta disminución ha coincidido con un aumento de la carga viral, lo cual hace que su pronóstico clínico a medio plazo sea incierto.

Este descubrimiento tiene una gran relevancia científica, ya que ofrece una prueba de concepto sobre la viabilidad de futuras terapias génicas. “El fenómeno de reversión somática en esta paciente indica que, incluso con un porcentaje reducido de células corregidas, mejora la respuesta inmunitaria al EBV, y esto se traduce en una mejora clínica significativa. Este hecho abre la puerta a aplicar la terapia génica en esta enfermedad. Dado que las terapias génicas actuales no corrigen todas las células diana, es fundamental demostrar que una restauración parcial de la función inmunitaria puede traducirse en un beneficio clínico significativo”, explica el Dr. Roger Colobran, jefe del grupo de Inmunología Traslacional del VHIR.

Vall d’Hebron, centro de referencia en inmunodeficiencias

Vall d’Hebron ha tenido un papel clave en este hallazgo como centro de referencia en inmunodeficiencias primarias. Es centro estatal de referencia (CSUR) en inmunodeficiencias primarias, miembro de la red europea ERN-RITA y forma parte de la Jeffrey Modell Foundation, hecho que permite impulsar también la investigación para mejorar el diagnóstico y el tratamiento de los pacientes con este tipo de enfermedades.

Esta investigación ha sido financiada directamente por el Instituto de Salud Carlos III mediante los proyectos PI20/00761 y PI23/00161, cofinanciados por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER), con el apoyo de la Jeffrey Modell Foundation. También ha contado con el apoyo de la Red Europea de Referencia para las Enfermedades Inmunitarias Minoritarias, Autoinflamatorias y Autoinmunes (ERN-RITA). La Dra. Laura Batlle-Masó disfruta de una beca postdoctoral “Sara Borrell” (CD24/00011) del Instituto de Salud Carlos III.

Otras agencias financiadoras vinculadas a este estudio: Ministerio de Ciencia e Innovación (proyecto PID2021-125106OB-C32), Agencia de Gestión de Ayudas Universitarias y de Investigación (AGAUR) de la Generalitat de Catalunya (2021SGR01093). El Centro Nacional de Análisis Genómico (CNAG) recibe apoyo institucional del Ministerio de Ciencia e Innovación a través del Instituto de Salud Carlos III, y de la Generalitat de Catalunya mediante el Departamento de Salud y el Departamento de Investigación y Universidades.