Un treball liderat pel grup d’Immunologia Translacional del Vall d’Hebron Institut de Recerca (VHIR) ha identificat per primera vegada un cas de correcció espontània d’una mutació genètica en una pacient amb deficiència de CD137, una immunodeficiència poc freqüent que provoca vulnerabilitat davant la infecció pel virus d’Epstein-Barr (EBV). L’estudi, publicat a la revista npj Genomic Medicine, s’ha dut a terme en col·laboració amb el grup d’Infecció i Immunitat en el Pacient Pediàtric del VHIR, el Centre Nacional d’Anàlisi Genòmica (CNAG), l’Hospital Sant Joan de Déu, l’Hospital de la Santa Creu i Sant Pau i el Banc de Sang i Teixits.

Els errors congènits de la immunitat són malalties produïdes per mutacions genètiques que afecten el funcionament del sistema immunitari. La deficiència de CD137 és un tipus d’aquestes patologies, descrita per primera vegada l’any 2019 i causada per una mutació en el gen TNFRSF9. En aquests pacients, els limfòcits T CD8, un tipus de cèl·lules del sistema immunitari, no són capaces de respondre adequadament davant una infecció pel virus d’Epstein-Barr. Aquesta infecció és molt freqüent en la població i generalment no provoca greus conseqüències, però, en el cas dels pacients amb la deficiència, pot ocasionar que la infecció es mantingui activa durant anys i, fins i tot, pot derivar en alguns tipus de limfoma.

Un cas singular de millora espontània després d’un trasplantament

La pacient que es descriu en l’estudi va debutar amb clínica greu d’infecció per EBV l’any 2012 quan tenia 13 anys, inclòs el desenvolupament d'un limfoma. Aleshores encara no es coneixia la causa genètica del seu cas, per la qual cosa es va remetre a l'Hospital de Sant Pau per fer un trasplantament de medul·la òssia del seu germà, el qual era compatible i aparentment sa. Amb el trasplantament es va aconseguir que la majoria de limfòcits T presents a la sang provinguessin del germà, però, tot i això, la pacient va mantenir nivells alts del virus durant anys sense millora clínica. El 2019, la inclusió de la pacient en un projecte de recerca del grup d’Immunologia Translacional basat en l’ús de tècniques de seqüenciació massiva, va permetre el diagnòstic genètic de la malaltia de la pacient: la deficiència de CD137. A més, es va veure que aquesta mutació també estava present en el germà, tot i que ell era clínicament asimptomàtic, la qual cosa explicava per què la pacient no millorava després del trasplantament.

Uns anys més tard del trasplantament, i de forma inesperada, la pacient va experimentar una millora clínica espontània i un control del virus sense cap canvi substancial de tractament. Quan l’equip del VHIR, juntament amb el CNAG, va analitzar les seves cèl·lules immunitàries en sang amb tècniques innovadores de seqüenciació de cèl·lula única, van descobrir que dues línies de limfòcits T CD8 provinents del germà havien corregit la mutació original de manera natural un cop ja eren dins el cos de la pacient (posttrasplantament). Aquest fenomen es coneix com a reversió somàtica.

En total, fins a un 20% dels limfòcits T de la sang mostraven aquesta reversió genètica. “En algun moment després del trasplantament van sorgir aquestes mutacions somàtiques que van corregir els defectes genètics originals. D’aquesta forma, es va restablir parcialment la resposta immunitària contra el virus i va millorar l’estat clínic de la pacient”, explica la Dra. Laura Batlle Masó, investigadora postdoctoral del grup d’Immunologia Translacional del VHIR. “Aquest fenomen s’havia descrit prèviament per a altres errors congènits de la immunitat, però és la primera vegada que es detecta en aquesta patologia i, a més, després d’un trasplantament”, afegeix.

Amb el pas dels anys, la quantitat d’aquestes cèl·lules corregides ha disminuït, però continuen presents al cos de la pacient. Aquesta disminució ha coincidit amb un augment de la càrrega viral, la qual cosa fa que el seu pronòstic clínic a mitjà termini sigui incert.

Aquest descobriment té una gran rellevància científica, ja que ofereix una prova de concepte de la viabilitat de futures teràpies gèniques. “El fenomen de reversió somàtica en aquesta pacient indica que només amb un percentatge reduït de cèl·lules corregides ja millora la resposta immunitària a l’EBV, i això es tradueix en una millora clínica significativa. Aquest fet obre la porta a aplicar la teràpia gènica en aquesta malaltia. Com que les teràpies gèniques actuals no corregeixen totes les cèl·lules diana, és fonamental demostrar que una restauració parcial de la funció immunitària pot traduir-se en un benefici clínic significatiu”, explica el Dr. Roger Colobran, cap del grup d’Immunologia Translacional del VHIR.

Vall d’Hebron, centre de referència en immunodeficiències

Vall d’Hebron ha tingut un paper clau en aquesta troballa com a centre de referència en immunodeficiències primàries. És centre de referència estatal (CSUR) en immunodeficiències primàries, membre de la xarxa europea ERN-RITA i forma part de la Jeffrey Modell Foundation, fet que permet impulsar també la recerca per millorar el diagnòstic i el tractament dels pacients amb aquest tipus de malalties.

Aquesta recerca ha estat finançada directament per l’Instituto de Salud Carlos III mitjançant els projectes PI20/00761 i PI23/00161, cofinançats pel Fons Europeu de Desenvolupament Regional (FEDER), amb el suport de la Jeffrey Modell Foundation. També ha comptat amb el suport de la Xarxa Europea de Referència per a les Malalties Immunitàries Minoritàries, Autoinflamatòries i Autoimmunes (ERN-RITA). La Dra. Laura Batlle-Masó gaudeix d’una beca postdoctoral “Sara Borrell” (CD24/00011) de l’Instituto de Salud Carlos III.

Altres agències finançadores amb vinculació amb aquest estudi: Ministeri de Ciència i Innovació (projecte PID2021-125106OB-C32), Agència de Gestió d’Ajuts Universitaris i de Recerca (AGAUR) de la Generalitat de Catalunya (2021SGR01093). El Centre Nacional d’Anàlisi Genòmica (CNAG) rep suport institucional del Ministeri de Ciència i Innovació a través de l’Institut de Salut Carlos III, i de la Generalitat de Catalunya mitjançant el Departament de Salut i el Departament de Recerca i Universitats.