04/10/2011

Los premios Nobel de Medicina 2011 reconocen contribuciones claves que han revolucionado la inmunología los últimos 15 añosEs habitual decir que la ciencia avanza con cada cambio de paradigma, pero es cierto, y los galardonados de este año han sido protagonistas claves en un cambio muy significativo de paradigma en la concepción del funcionamiento del sistema inmune. Hasta hace pocos años el modelo central sobre el que se apoyaba la inmunología era la hipótesis de selección clonal, también propuesta en 1955 por el premio Nobel Macfarlane Burnet. Uno de sus aspectos es que la respuesta inmunológica puede reconocer con especificidad exquisita los componentes propios de los extraños. De acuerdo con Burnet, ante una infección, el sistema inmunológico produce en un plazo de 5-7 días anticuerpos y linfocitos específicos que pueden, cuando todo va bien, eliminar o neutralizar al agente infeccioso. Además, en general, el huésped queda protegido frente a una infección posterior por el mismo agente. Esta hipótesis explicaba observaciones efectuadas ya en la antigüedad sobre la protección de que gozaban de los supervivientes de las epidemias de la época. Los inmunólogos dedicaron casi todo el siglo XIX y XX a descifrar los mecanismos por los que se elabora esta respuesta inmune específica y gracias a ella se han generado las vacunas que usamos ahora. Pero si la respuesta inmune que se organiza de acuerdo con la selección clonal explica porque una infección deja protección duradera, no explica porque no nos infectamos continuamente por los gérmenes del ambiente. Sin embargo los médicos sabemos que para un paciente es más peligroso carecer de granulocitos que de linfocitos. De hecho, desde el inicio de la inmunología se sabe que el organismo tiene capacidad de hacer frente inmediatamente a las infecciones sin tener que esperar a la respuesta de anticuerpos y linfocitos específicos y se conocían algunos de sus elementos como los granulocitos y el complemento. El cambio de paradigma al que los galardonados de este año han contribuido decisivamente ha consistido en demostrar que los elementos de la inmunidad innata son capaces de reconocer a los agentes infecciosos con un notable grado de especificidad, responder a ellos de una forma rápida y apropiada y reclutar los mecanismos de la respuesta adquirida especifica posterior orientándolos hacia el tipo de respuesta más eficaz (tipo de anticuerpo y de linfocito). La contribución clave de Jules A. Hoffman fue identificar los receptores que ya usan los insectos para identificar y responder a bacterias y hongos y tener la clarividencia de buscarlos e identificarlos en el sistema inmune humano, tan distante evolutivamente de los insectos. Su contribución al descubrimiento de la primera familia de receptores de la inmunidad natural, los Toll-Like Receptors (TLR) fue sorprendente al mismo tiempo que explicaba como se conseguían defender los invertebrados con un sistema inmune mucho más sencillo que el de los mamíferos. A esta primera familia de receptores de la inmunidad natural se han unido dos familias más NLR y RLR y cada día se añaden nuevas moléculas. Y precisamente las células centinelas de sistema inmune mejor armadas de estos receptores son las llamadas células dendríticas, células emparentadas con los monocitos y macrófagos que han sido el objeto del estudio de otro galardonado Ralph Steinman quien las identificó en la sangre del ratón y se dió cuenta que estas células de fenotipo y función variada, eran las que "decidían" en un primer momento si una determinada partícula o molécula se podía presumir que formaba parte de un agente infeccioso. La especificidad de las células dendríticas es menor que la de otros compenentes del sistema inmune adaptativo. No obstante, poseen variedad de receptores para patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPs): lipopolisacaridos típicos de las bacterias gram negativas, ácidos lipoteicoicos de las bacterias gram positivas, carbohidratos de cubierta de hongos y levaduras e incluso motivos de DNA y RNA propios de los virus, aceptándose la capacidad e importancias de las células dendríticas. Se ha abierto además todo un arco de posibilidades para entender mejor y controlar beneficiosamente la respuesta inmune, de ahí que Steinman haya sido uno de los defensores y pioneros de la terapia celular para el cáncer. Un puente clave entre la respuesta de células dendríticas (y también macrófagos y granulocitos) con el resto del sistema inmune son una familia de más de 100 péptidos de pequeño peso molecular (tipicamente de 10 a 20 kd) que coordinan la respuesta inmune inicial (innata) con la posterior respuesta adaptativa clonal: las citocinas. De estas las primeras conocidas: los interferones, la interleukina-1 y el factor de necrosis tumoral (TNF)#footnote0 1 se cuentan entre la principales activadoras de la respuesta inmune inicial pero también actúan como transmisores que programan la respuesta específica posterior. Bruce Beutler ha recibido el premio Nobel no sólo por aislar el TNF y caracterizarlo, sino también por demostrar su relación con los TLRs y con otras citocinas inflamatorias. El TNF es una citocina temible porque cuando se produce abruptamente en exceso causa shock, su producción crónica es en parte responsable del cuadro de astenia y caquexia de los pacientes con infecciones crónicas, de ahí que el co-descubridor del TNF con Beutler en el Instituto Rockefeller, Anthony Cerami, la llamase "caquectina". Y es un importante mediador de la inflamación en la Artritis Reumatoide, de ahí que agentes neutralizantes del TNF se usen con éxito en su tratamiento. De hecho esta la aplicación de la que fue pionero Marc Feldmann, ha abierto el campo de los tratamiento biológicos, posibles por los descubrimientos de Beutler, Cerami, Dinarello y otros pioneros de las "citocinas". Si en este Nobel nos falta a alguien es Charles Janeway, probablemente porque falleció prematuramente en 2003. Fue este investigador de Yale el que en base a los descubrimientos enumerados y a sus propios experimentos formuló la existencia de un amplio repertorio de "receptores de reconocimiento de patrón" que es capaz de reconocer "patrones moleculares asociados a patógenos" e iniciar la respuesta inmune. Y quizás sería justo reconocer la aportación de la investigadora Polly Matzinger quien perfeccionó la hipótesis al incorporar un concepto un poco más abstracto, que el sistema de la inmunidad innata no reconoce sólo los gérmenes sino que discierne entre las situaciones en que estos suponen un "peligro" y las que no lo suponen. A esta forma de entender la inmunidad natural la llamó la "Danger hypothesis”, que aunque no es aceptada de forma universal, está ayudando a entender la patología autoinflamatoria y autoinmune.Asi pues Janeway gracias en buena parte a los trabajos de los premiados, fue el que proveyó un modelo teórico que explica mejor el sistema inmune innato que ahora que se considera junto con la hipótesis de selección clonal, un pilar básico para la comprensión de la respuesta inmune.Resulta paradójico que en el caso de la inmunología los científicos hayamos sido capaces de dilucidar antes el funcionamiento de la complejisima y sutil (pero lenta) respuesta de anticuerpos y linfocitos y hayamos tardado tanto en reconocer el papel clave que en el día a día desempeñan los sólidos y capaces mecanismos de la inmunidad innata que compartimos con, por poner un ejemplo apetecible, las langostas a las que permite vivir hasta 45 años sin un sistema inmune tan sofisticado como el nuestro.En todo caso la veda para la aplicación del conocimiento de la respuesta innata se ha abierto para beneficio de los enfermos, como demuestra la rápida expansión de los tratamientos basados en estas moléculas y en buena medida se les debe a los galardonados Nobel 2011Ricard Pujol Borrelly el Servicio del Inmunología del HUVH y del VHIR 1 Nombre algo desconcertante dado que si bien en ciertos tumores experimentales induce inflamación y necrosis, no es su acción fisiológica fundamental, que promover inflamación e iniciar una respuesta de linfocitos T