04/10/2011

Els premis Nobel de Medicina 2011 reconeixen contribucions claus que han revolucionat la immunologia els últims 15 anysÉs un lloc comú dir que la ciència avança amb cada canvi de paradigma, però és cert, i els guardonats d'aquest any han estat protagonistes claus en un canvi molt significatiu en la concepció del funcionament del sistema immune. Fins a fa uns poc anys l'únic pilar sobre el que es suportava el cos de coneixement de la immunologia era la hipòtesi de selecció clonal que el també premi Nobel Macfarlane Burnet va proposar el 1955. Un dels seus corol·laris és que la resposta immune pot reconèixer amb especificitat gairebé exquisida els components propis dels estranys. Davant una infecció el sistema immune produeix en el terme de 5-7 dies anticossos i limfòcits específics que poden eliminar o neutralitzar a l'agent infecciós, quan tot va bé, i a més, en general, l'hoste queda protegit enfront d'una infecció posterior pel mateix agent. Aquest concepte, és cert, es reconeixia des de l'antiguitat. Els immunòlegs van dedicar gairebé tot el segle XX a desxifrar els mecanismes pels quals s'elabora aquesta resposta immune específica i gràcies a ella s'han generat les vacunes que usem ara.Però si la resposta immune que s'organitza d'acord amb la selecció clonal explica per què una infecció deixa protecció duradora, no explica per què no ens infectem contínuament pels gèrmens de l'ambient. Tots els metges sabem que per a un pacient és més perillós la manca de granulocits que de limfòcits, de fet, des de l'inici de la immunologia se sabia que havia una certa capacitat de plantar cara immediatament a les infeccions sense haver d'esperar a la resposta d'anticossos i limfòcits específics i es coneixien alguns dels seus elements com els granulocits i el complement.El canvi de paradigma al que els guardonats d'aquest any han contribuït decisivament a provocar ha consistit a demostrar que els elements de la immunitat innata són capaços de reconèixer als agents infecciosos amb un notable grau d'especificitat, respondre a ells d'una forma ràpida i apropiada i reclutar els mecanismes de la resposta adquirida específica posterior orientant-los cap al tipus de resposta més eficaç (tipus d'anticòs i limfòcit).La contribució clau de Jules A. Hoffman va ser identificar els receptors que ja usen els insectes per a identificar i respondre a bacteris i fongs i tenir la clarividència que també s'usen pel sistema immune humà, tan distant evolutivament dels insectes. La seva contribució al descobriment de la primera família àmplia de receptors de la immunitat natural, els toll-like receptors (TLR) va ser sorprenent al mateix temps que explicava com s'aconseguien defensar els invertebrats amb un sistema immune molt més senzill que el dels mamífers. A aquesta primera família de receptors de la immunitat natural s'han unit dues famílies més, NLR i RLR, i cada dia s'afegeixen noves molècules.I precisament les cèl·lules sentinelles de sistema immune millor armades d'aquests receptors són les anomenades cèl·lules dendrítiques, cèl·lules emparentades amb els monocits i macròfags i que han estat l'objecte de l'estudi d'altre guardonat, Ralph Steinman, qui les va identificar en la sang del ratolí i es va adonar que aquestes cèl·lules de fenotip i funció variada eren les que "decidien" en un primer moment si una determinada partícula o molècula es podia presumir que formava part d'un agent infecciós.La capacitat de les cèl·lules dendrítiques de destriar, si no amb l'exquisitesa dels anticossos o els limfòcits, si que amb un molt moderat marge d'error, si estan en contacte amb un agent infecciós o una mera partícula inerta, va ser inicialment difícil de creure. Però a mesura que s'ha anat coneixent que aquestes cèl·lules són portadores de desenes de receptors per a lipopolisacarids típics dels bacteris gram negatius, àcids lipoteics dels bacteris gram negatius, carbohidrats de coberta de fongs i llevats i fins i tot motius de DNA i RNA propis dels virus, s'ha acceptat la potencialitat i paper de les cèl·lules dendrítiques.S'ha obert a més tot un arc de possibilitats per a entendre millor i controlar beneficiosament la resposta immune, per aquest motiu Steinman ha estat un dels defensors i pioners de la teràpia cel·lular per al càncer. I també ha obert possibilitats per al tractament de malalties autoimmunes. Un pont clau entra la resposta de cèl·lules dendrítiqyes (i també macròfags i granulocits) són una família de més de 100 pèptids de petit pes molecular (típicament de 10 a 20 kd) que coordinen la resposta immune inicial (innata) amb la posterior resposta adaptativa: les citocines. D'aquestes les primeres conegudes: els interferons, la interleukina-1 i el factor de necrosis tumoral (TNF) 1 es compten entre les principals activadores de la resposta immune inicial però també actuen com transmissors que programen la resposta específica posterior.Bruce Beutler ha rebut el premi Nobel no només per aïllar el TNF i caracteritzar-lo, sinó també per demostrar la seva relació amb els TLRs i amb altres citocines inflamatòries. El TNF és una citocina temible perquè quan es produeix agudament a l'excés causa xoc, la seva producció crònica és en part responsable del quadre d'astenia i caquexia dels pacients amb infeccions cròniques, per aquest motiu el co-descubridor del TNF amb Beutler a l'Institut Rockefeller, Anthony Cerami, la va anomenar "caquectina". I és un important mediador de la inflamació en l'Artritis Reumatoide, pel que agents neutralizants del TNF s'usin amb èxit en el seu tractament. De fet, l'aplicació de la qual va ser pioner Marc Feldmann, ha obert el camp dels tractament biològics, possibles pels descobriments de Beutler, Cerami, Dinarello i altres pioners de les "citocines".Si en aquest Nobel ens falta a algú és Charles Janeway, probablement perquè va morir prematurament el 2003. Va ser aquest investigador de Yale qui sobre la base dels descobriments enumerats i aels seus propis experiments va formular l'existència d'un ampli repertori de "receptors de reconeixement de patró" que és capaç de reconèixer "patrons moleculars associats a patògens" i iniciar la resposta immune. I potser seria just reconèixer l'aportació de la investigadora Polly Matzinger, qui va perfeccionar aquesta hipòtesi a l'incorporar un concepte un poc més abstracte, que el sistema de la immunitat innata no reconeix només els gèrmens sinó que destria entre les situacions que aquests suposen un "perill", i les quals no ho suposen. A aquesta forma d'entendre la immunitat natural la va cridar la 'Danger hypothesis', que encara que no és acceptada de forma universal està ajudant a entendre la patologia autoinflamatòria i autoimmune.Així doncs, Janeway, gràcies en bona part als treballs dels premiats, va ser qui va proveir un model teòric que explica millor el sistema immune que ara es considera, juntament amb la hipòtesi de selecció clonal, un pilar bàsic per a la comprensió de la resposta immune.Resulta paradoxal que en el cas de la immunologia els científics hem estat capaços de dilucidar abans el funcionament de la complexíssima i subtil (però lenta) resposta d'anticossos i limfòcits i hem trigat tant a reconèixer el paper clau que en el dia a dia ocupen els sòlids i capaços mecanismes de la immunitat innata que compartim amb, per posar un exemple atractiu, les llagostes a les quals permet viure fins a 45 anys sense un sistema immune tan sofisticat com el nostre.En tot cas, el camí per a l'aplicació del coneixement de la resposta innata s'ha obert per a benefici dels malalts, com demostra la ràpida expansió dels tractaments basats en aquestes molècules i en bona mesura se'ls deu als guardonats Nobel 2011.Ricard Pujol Borrelly el Servei d'Immunologia de l'HUVH i del VHIR