La enfermedad de Dent es un trastorno genético raro que afecta al riñón y que puede progresar a fallo renal antes de los 50 años. Esta patología se produce por mutaciones en el gen CLCN5, que codifica por la proteína ClC-5. Esta proteína tiene un papel especialmente relevante en el funcionamiento normal del riñón, concretamente para la reabsorción de proteínas filtradas desde la sangre, es decir, para evitar que se pierdan por la orina. Existen múltiples tipos de mutaciones que impiden que este proceso se pueda llevar a cabo correctamente. Actualmente no existen marcadores de la evolución de la enfermedad, ni tratamiento curativo o ensayos clínicos en marcha. Un proyecto, liderado por la Dra. Anna Meseguer y el Dr. Eduard Sarró del grupo de investigación CIBBIM-Nanomedicina-Fisiopatología Renal, ha desarrollado modelos de células renales humanas que permiten estudiar en profundidad los mecanismos fisiopatológicos de la enfermedad de Dent y que, en el futuro, servirán como plataforma para probar la eficacia de nuevos fármacos."Lo que hemos visto gracias a este estudio es que, en la enfermedad de Dent, las células del riñón pierden su fenotipo epitelial, es decir, su identidad como células renales y, por lo tanto, no funcionan correctamente", indica el Dr. Eduard Sarró.El equipo ha confirmado que el proceso de endocitosis o de reabsorción de proteínas a través de vesículas está afectado en las células que expresan formas mutadas de esta proteína, lo que valida los modelos celulares. Además, han visto que otros parámetros relacionados con la patología, tales como la proliferación y la diferenciación de las células, están alterados. "Hemos analizado también el patrón de expresión de diferentes proteínas que se ven alteradas en la enfermedad, lo cual puede ayudar a diseñar fármacos que vayan dirigidos a las afectaciones que tengan los pacientes", destaca la Dra. Anna Meseguer, jefa del grupo de investigación CIBBIM-Nanomedicina-Fisiopatología Renal.Una de las afectaciones que se observa en la enfermedad de Dent es el síndrome de Fanconi, un trastorno de las células del túbulo renal. Este síndrome, sin embargo, no es exclusivo de esta enfermedad, sino que también puede ser causada, por ejemplo, por tomar determinados fármacos, mieloma múltiple, diabetes... "Estudiar los mecanismos que producen el síndrome de Fanconi a partir de una enfermedad rara, como es la enfermedad de Dent, también podría ayudar a otras enfermedades o afectaciones mucho más comunes", afirma la Dra. Meseguer.Parte de los resultados obtenidos en este proyecto han sido publicados en la revista https://academic.oup.com/hmg/advance-article/doi/10.1093/hmg/ddab131/6275366 Human Molecular Genetics.Un nuevo modelo celular para investigar la enfermedad de DentEstos hallazgos se han hecho a partir del desarrollo de un modelo celular para estudiar la enfermedad de Dent. Los investigadores han utilizado células de riñón donde han incorporado varios tipos de mutaciones en el gen del CLCN5, cada una de las cuales se corresponde con efectos más o menos graves de la enfermedad. En concreto, se ha analizado qué sucede cuando hay un cambio puntual en un aminoácido (Glu527Asp o Ile524Lys) o cuando se elimina un aminoácido (Val523Del). Algunas de estas mutaciones corresponden a pacientes de Vall d'Hebron.Estas líneas celulares permiten conocer exactamente el efecto de cada mutación, ya que la única diferencia entre las diferentes líneas es la mutación concreta. De hecho, al tratarse de las mismas células, tienen exactamente el mismo background genético. "La creación de estos modelos celulares permiten estudiar los mecanismos fisiopatológicos de la enfermedad y entender su evolución. Además, en el futuro nos permitirán probar la eficacia de fármacos que se vayan desarrollando", detalla la Dra. Mónica Duran, investigadora del mismo grupo y primera autora del artículo.El estudio se ha llevado a cabo en colaboración con la Dra. Gema Ariceta del Servicio de Nefrología Pediátrica del Hospital Vall d'Hebron y con el grupo del Dr. Vivek Malhotra del Centro de Regulación Genómica (CRG) en el marco del programa https://phd4md.crg.eu/ PhD4MD. Este programa ha permitido desarrollar la tesis doctoral a la Dra. Carla Burballa (también autora del artículo), bajo la dirección de los Drs. Meseguer, Malhotra i Cantero. Cabe remarcar que el proyecto ha sido posible gracias al apoyo de https://www.asdent.es/ Asdent, una asociación sin ánimo de lucro creada en 2011 con el objetivo de conseguir fondos a favor de la investigación en enfermedad de Dent, y que de forma sostenida ha permitido el desarrollo de este proyecto a lo largo de los últimos seis años. ReferènciaMónica Durán, Carla Burballa, Gerard Cantero-Recasens, Cristian M Butnaru, Vivek Malhotra, Gema Ariceta, Eduard Sarró, Anna Meseguer, Novel Dent Disease 1 cellular models reveal biological processes underlying ClC-5 loss-of-function, Human Molecular Genetics, 2021,, ddab131, https://doi.org/10.1093/hmg/ddab131 https://doi.org/10.1093/hmg/ddab131