La malaltia de Dent és una trastorn genètic rar que afecta al ronyó i que pot progressar a fallida renal abans dels 50 anys. Aquesta patologia es produeix per mutacions en el gen CLCN5, que codifica per la proteïna ClC-5. Aquesta proteïna té un paper especialment rellevant en el funcionament normal del ronyó, concretament per a la reabsorció de proteïnes filtrades des de la sang, és a dir, per evitar que es perdin per l'orina. Existeixen múltiples tipus de mutacions que impedeixen que aquest procés es pugui portar a terme correctament. Actualment no existeixen marcadors de l'evolució de la malaltia, ni tractament curatiu o assaigs clínics en marxa. Un projecte, liderat per la Dra. Anna Meseguer i el Dr. Eduard Sarró del grup de recerca CIBBIM-Nanomedicina-Fisiopatologia Renal, ha desenvolupat models de cèl.lules renals humanes que permeten estudiar en profunditat els mecanismes fisiopatològics de la malaltia de Dent i que, en el futur, serviran com a plataforma per provar l'eficàcia de nous fàrmacs."El que hem vist gràcies a aquest estudi és que, en la malaltia de Dent, les cèl.lules del ronyó perden el seu fenotip epitelial, és a dir, la seva identitat com a cèl.lules renals i, per tant, no funcionen correctament", indica el Dr. Eduard Sarró.L'equip ha confirmat que el procés d'endocitosi o de reabsorció de proteïnes a través de vesícules està afectat en les cèl.lules que expressen formes mutades d'aquesta proteïna, el que valida els models cel.lulars. A més, han vist que altres paràmetres relacionats amb la patologia, tals com la proliferació i la diferenciació de les cèl.lules, estan alterats. "Hem analitzat també el patró d'expressió de diferents proteïnes que es veuen alterades en la malaltia, la qual cosa pot ajudar a dissenyar fàrmacs que vagin dirigits a les afectacions que tinguin els pacients", destaca la Dra. Anna Meseguer, cap del grup de recerca CIBBIM-Nanomedicina-Fisiopatologia Renal.Una de les afectacions que s'observa en malaltia de Dent és la síndrome de Fanconi, un trastorn de les cèl.lules del túbul renal. Aquesta síndrome, tanmateix, no és exclusiva d'aquesta malaltia, sinó que també pot ser causada, per exemple, per prendre determinats fàrmacs, mieloma múltiple, diabetis... "Estudiar els mecanismes que produeixen la síndrome de Fanconi a partir d'una malaltia rara, com és la malaltia de Dent, també podria ajudar a altres malalties o afectacions molt més comuns", afirma la Dra. Meseguer.Part dels resultats obtinguts en aquest projecte han estat publicats a la revista https://academic.oup.com/hmg/advance-article/doi/10.1093/hmg/ddab131/6275366 Human Molecular Genetics.Un nou model cel.lular per investigar la malaltia de DentAquestes troballes s'han fet a partir del desenvolupament d'un model cel.lular per estudiar la malaltia de Dent. Els investigadors han utilitzat cèl.lules de ronyó on han incorporat diferents tipus de mutacions al gen del CLCN5, cadascuna de les quals es correspon amb efectes més o menys greus de la malaltia. En concret, s'ha analitzat què succeeix quan hi ha un canvi puntual en un aminoàcid (Glu527Asp o Ile524Lys) o quan s'elimina un aminoàcid (Val523Del). Algunes d'aquestes mutacions corresponen a pacients de Vall d'Hebron.Aquestes línies cel.lulars permeten conèixer exactament l'efecte de cada mutació, ja que l'única diferència entre les diferents línies és la mutació concreta. De fet, en tractar-se de les mateixes cèl.lules, tenen exactament el mateix background genètic. "La creació d'aquests models cel.lulars permeten estudiar els mecanismes fisiopatològics de la malaltia i entendre la seva evolució. A més, en el futur ens permetran provar l'eficàcia de fàrmacs que es vagin desenvolupant", detalla la Dra. Mónica Duran, investigadora del mateix grup i primera autora de l'article.L'estudi s'ha portat a terme en col.laboració amb la Dra. Gema Ariceta del Servei de Nefrologia Pediàtrica de l'Hospital Vall d'Hebron i amb el grup del Dr. Vivek Malhotra del Centre de Regulació Genòmica (CRG) en el marc del programa https://phd4md.crg.eu/ PhD4MD. Aquest programa ha permès desenvolupar la tesis doctoral a la Dra. Carla Burballa (també autora de l'article), sota la direcció dels Drs. Meseguer, Malhotra i Cantero. Cal remarcar que el projecte ha estat possible gràcies al suport d'https://www.asdent.es/ Asdent, una associació sense ànims de lucre creada el 2011 amb l'objectiu d'aconseguir fons a favor de la recerca en malaltia de Dent, i que de forma sostinguda ha permès el desenvolupament d'aquest projecte al llarg dels últims sis anys. ReferènciaMónica Durán, Carla Burballa, Gerard Cantero-Recasens, Cristian M Butnaru, Vivek Malhotra, Gema Ariceta, Eduard Sarró, Anna Meseguer, Novel Dent Disease 1 cellular models reveal biological processes underlying ClC-5 loss-of-function, Human Molecular Genetics, 2021,, ddab131, https://doi.org/10.1093/hmg/ddab131 https://doi.org/10.1093/hmg/ddab131