Hipofam, la asociación para la información y la investigación de la hipomagnesemia familiar, renueva su compromiso con la investigación del grupo de Fisiopatología Renal del Vall d'Hebron Instituto de Investigación (VHIR), liderado por la Dra. Anna Meseguer, con un nuevo donativo de 19.000 €. Estos fondos permiten la contratación de la investigadora predoctoral Julieta Torchia, que realiza su tesis doctoral en el estudio de la hipomagnesemia familiar con hipercalciuria y nefrocalcinosis (HFHNC).

Tal y como explica la Dra. Gema Ariceta, “el síndrome de Hipomagnesemia Familiar con Hipercalciuria y Nefrocalcinosis es una enfermedad renal minoritaria de herencia autosómica recesiva caracterizada por la pérdida de calcio y magnesio en la orina y el deterioro de la función renal. Está causada por mutaciones en los genes que codifican por la Claudina-16 o la Claudina-19, proteínas localizadas en el riñón e involucradas en la regulación de la permeabilidad iónica en las células de la rama ascendente gruesa del asa de Henle”.

El proyecto que actualmente se desarrolla en el grupo de Fisiopatología Renal se centra en entender qué procesos biológicos están alterados en esta enfermedad y analizar las diferencias en la progresión de la patología a fracaso renal entre los distintos pacientes. La línea de investigación en HFHNC está dirigida por la Dra. Anna Meseguer y la Dra. Gema Ariceta, jefa del Servicio de Nefrología Pediátrica del Hospital Vall d'Hebron e investigadora del grupo de Fisiopatología Renal. También forman parte del equipo investigador la Dra. Cristina Martínez, el Dr. Gerard Cantero-Recasens y Julieta Torchia. "Nuestro objetivo principal", continúa la Dra. Ariceta, “es identificar biomarcadores de progresión de la enfermedad para distinguir a los pacientes con mayor riesgo de desarrollar enfermedad renal crónica y, por tanto, puedan llegar a requerir diálisis o trasplante, de aquellos que tendrán mejor evolución”.

Nuevos biomarcadores de progresión de la enfermedad

Entre las posibles alteraciones que podrían explicar esta progresión diferencial, el grupo de Fisiopatología renal se ha centrado en estudiar afectaciones a nivel del genoma (en inglés “WES”), los perfiles de microARN en vesículas extracelulares de la orina (exosomas), y también el perfil de la microbiota.

En cuanto a la identificación de posibles genes modificadores del fenotipo, el grupo ha obtenido candidatos muy interesantes que correlacionan con la gravedad de la enfermedad. Estos resultados se están validando actualmente mediante otras plataformas en la misma cohorte de pacientes. Además, se ha ampliado esta cohorte con nuevos pacientes de España que se han incorporado al estudio. También se han establecido colaboraciones con investigadores de Francia (Hospital Georges Pompidou) y Polonia (University Hospital Lublin) para incluir muestras de pacientes de otros países en el proyecto. Según Julieta Torchia, "la confirmación de estos resultados permitirá la identificación desde el momento del diagnóstico de aquellos pacientes con peor pronóstico, lo que facilitará una atención más cercana y personalizada".

En el curso del último año también se han identificado moléculas de miRNA en los exosomas urinarios de los pacientes que están asociadas a diferentes rasgos de la enfermedad y pueden explicar por qué pacientes con la misma mutación evolucionan más rápidamente a enfermedad renal crónica. Estos miRNAs se están estudiando en muestras de seguimiento de los propios pacientes para observar su correlación con la progresión de la enfermedad, así como en los nuevos pacientes incorporados en el estudio. Por último, la información generada mediante ambas técnicas ómicas (genoma y microARN) se ha analizado mediante algoritmos de inteligencia artificial para poder identificar dianas y soluciones terapéuticas para la enfermedad.

Es importante destacar que actualmente se ha iniciado una colaboración con investigadores del Leiden University Medical Center (Países Bajos) para desarrollar dos modelos animales* genéticamente modificados. Un modelo portador de la mutación pG20D en Claudina 19, que es la más frecuente en la población española; y un segundo en el que se elimina el gen de Claudina 19. “Estos modelos animales serán de gran utilidad para profundizar en los mecanismos de progresión de la HFHNC a enfermedad renal crónica y para probar posibles estrategias terapéuticas, por una enfermedad huérfana que no tiene tratamiento específico, excepto el de soporte”, comenta la Dra. Meseguer.

También ha arrancado en el último año un estudio sobre el papel de la microbiota en la enfermedad. "El rol de la microbiota en el curso de esta patología sigue siendo poco conocido", explica la Dra. Cristina Martínez, investigadora Miguel Servet que colabora en este proyecto en el grupo de Fisiopatología Renal del VHIR, “pero nuestra hipótesis es que alteraciones en las bacterias productoras de ácidos grasos de cadena corta podrían contribuir a la progresión de la enfermedad su efecto protector a nivel renal”.

Hipofam y VHIR: una colaboración desde hace 9 años

La colaboración entre Hipofam y el VHIR se empezó a materializar en 2015, y desde entonces ya ha realizado 12 donaciones como esta hasta llegar a una cifra total de 184.000€. Tal y como asegura el Dr. Gerard Cantero-Recasens, investigador principal del grupo, “la implicación de asociaciones de pacientes como Hipofam es muy importante por la continuidad de muchas líneas de investigación, ya que nos permite contratar a nuevos investigadores para llevar a cabo proyectos de investigación y, de forma muy importante, para poder seguir investigando en el campo de enfermedades minoritarias”. Además, también se sumaron al proyecto aportaciones de la Asociación para la Información y la Investigación de las Enfermedades Renales Genéticas (AIRG-E), de la Sociedad Española de Nefrología (SENEFRO) y del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII).

Antonio Cabrera, presidente de Hipofam explica que, cuando empezaron esta colaboración con el VHIR, no sabían cómo lo harían para conseguir los fondos que se necesitaban, pero no dudaron ni un momento en apoyar el proyecto. "Ya lo haremos como sea", pensaron entonces. “Nuestro sueño era que se investigara la enfermedad, pero no sabían cómo y la Dra. Ariceta nos propuso colaborar en un proyecto por el que el ISCIII les había concedido fondos, pero era necesario más dinero para los gastos de personal. Era una gran oportunidad".

Empezaron de cero, pero lo consiguieron y el proyecto fue siendo una realidad día a día. Hubo épocas complicadas, como durante la pandemia, cuando no podían organizar nada para recaudar fondos, pero aun así fueron saliendo adelante. “Ahora, 9 años después, los investigadores han avanzado mucho, han conseguido varios premios y reconocimientos y hay un montón de ideas sobre la mesa para seguir creciendo las líneas de investigación. Sabemos que todavía queda mucho, pero miramos atrás y vemos todo lo que se ha hecho, que también es mucho y eso nos ayuda a seguir adelante”, afirma Antonio Cabrera, quien asegura que solo tiene una frase en la cabeza: “vamos por el buen camino y únicamente es cuestión de tiempo, perseverancia y algo de suerte”.

*Declaración Institucional sobre el uso de animales de investigación