Un estudio liderado por el grupo de Fisiopatología Renal del Vall d’Hebron Instituto de Investigación (VHIR) ha identificado una proteína que podría contribuir a explicar por qué la enfermedad de Dent, una enfermedad renal minoritaria, evoluciona de manera muy diferente entre pacientes. El trabajo se ha llevado a cabo en colaboración con el Servicio de Nefrología Pediátrica del Hospital Universitario Vall d’Hebron y el European Molecular Biology Laboratory (EMBL) de Heidelberg (Alemania), y ha contado con el apoyo de la Asociación de la enfermedad de Dent (ASDENT). Los resultados se han publicado en el Journal of Translational Medicine.

La enfermedad de Dent es una enfermedad renal minoritaria causada por alteraciones genéticas que afectan al funcionamiento del túbulo proximal del riñón. En aproximadamente un 60 % de los casos, la patología está causada por mutaciones en el gen CLCN5, que codifica la proteína ClC-5. Esta proteína participa en la reabsorción de proteínas en el riñón para evitar que se pierdan por la orina. Cuando existe una mutación en ClC-5, esta no funciona correctamente, por lo que no se pueden reabsorber las proteínas de bajo peso molecular y pequeñas moléculas. Esto provoca un deterioro progresivo de la función renal en los pacientes hasta el punto de requerir diálisis o un trasplante renal. Actualmente, no existe ningún tratamiento curativo para la enfermedad.

Además, existe una gran variabilidad en la gravedad de la progresión de la enfermedad entre pacientes: mientras que algunos mantienen una función renal estable durante décadas, otros sufren una pérdida más acelerada que conducirá a una insuficiencia renal, requiriendo diálisis o un trasplante. El estudio publicado recientemente por el VHIR ha investigado los mecanismos que podrían explicar estas diferencias, hasta ahora poco conocidos.

El equipo ha trabajado con líneas celulares del túbulo proximal del riñón que presentan diferentes mutaciones patogénicas de ClC-5 y ha estudiado las proteínas que interaccionan con ClC-5. Entre estas proteínas, han identificado SEC22B, que es necesaria para que ClC-5 llegue correctamente a la membrana celular y a los endosomas, donde realiza su función. “No solo es importante que ClC-5 tenga una estructura correcta, sino también que llegue al lugar adecuado dentro de la célula. Con este estudio, hemos visto que cuando SEC22B está alterada, ClC-5 no llega correctamente a su destino y, por tanto, no puede funcionar de forma normal”, explican la Dra. Mónica Durán y Andrea Casal, investigadoras del grupo de Fisiopatología Renal del VHIR.

A partir de estos resultados, los investigadores plantean que SEC22B podría actuar como un modificador del fenotipo de la enfermedad de Dent. “Si una persona presenta alteraciones tanto en ClC-5 como en SEC22B, podría tener una afectación más grave que una persona que solo tenga mutaciones en ClC-5. Por tanto, las alteraciones en SEC22B podrían ayudar a explicar parte de la variabilidad fenotípica que observamos entre pacientes con la enfermedad de Dent”, destaca el Dr. Gerard Cantero, investigador principal del grupo de Fisiopatología Renal del VHIR. Los hallazgos también plantean la posibilidad de que las mutaciones en SEC22B tengan un papel causal en la enfermedad en algunos pacientes en los que hasta ahora no ha sido posible identificar la causa genética, a pesar de presentar un fenotipo compatible con la enfermedad de Dent.

Un posible biomarcador de la enfermedad de Dent

Además de ayudar a entender la variabilidad entre pacientes, el trabajo también destaca el potencial de SEC22B como marcador urinario de la patología. En este trabajo se ha realizado un estudio piloto en el que se ha observado que esta proteína está incrementada en la orina de pacientes y, por tanto, podría utilizarse como biomarcador no invasivo de la enfermedad de Dent. En este sentido, a continuación se estudiará si SEC22B podría ser útil como biomarcador predictivo de la progresión de la enfermedad. “La posibilidad de disponer de un biomarcador a partir de una muestra de orina podría abrir nuevas vías para ofrecer un diagnóstico y pronóstico más precisos a los y las pacientes”, concluye la Dra. Anna Meseguer, quien fue jefa del grupo de Fisiopatología Renal del VHIR hasta 2025.

El trabajo ha contado con el apoyo de la Asociación de la enfermedad de Dent (ASDENT), una asociación sin ánimo de lucro creada en 2011 con el objetivo de conseguir fondos para la investigación en la enfermedad de Dent. Durante más de diez años, ha colaborado en proyectos del VHIR sobre esta enfermedad. El trabajo también ha sido financiado por el Instituto de Salud Carlos III, la Mizutani Foundation for Glycoscience, la Fundación SENEFRO y el Ministerio de Ciencia e Innovación.