04/06/2012

En el año 2001, Drotrecogin alfa (activada) (DAa) fue aprobada por la FDA para el tratamiento de la sepsis grave en base a los resultados del estudio PROWESS. En base a un ensayo clínico multinacional multicéntrico, a doble ciego y controlado con placebo, DAa redujo en un 6% la mortalidad de la sepsis grave a los 28 días. A pesar de ello, y teniendo en cuenta su elevado coste, se ha cuestionado la eficacia de DAa, con una recomendación negativa de uso por la Agencia de Avaluación de Tecnologías Médicas de Catalunya. Los criterios de aprobación por la FDA se basaron en un score (que se obtiene retrospectivamente) y la European Medicines Agency (EMEA) adoptó unos criterios distintos.En el año 2007, la EMEA concluía que las dudas acumuladas sobre la eficacia de DAa justificaban la realización de un nuevo ensayo clínico controlado con placebo. A instancias de la EMEA, en el año 2008 se inicia el estudio PROWESS-SHOCK, un ensayo clínico multinacional multicéntrico, a doble ciego y controlado con placebo para confirmar la eficacia de DAa en el shock séptico. Los resultados del estudio se han publicado en el New England Journal of Medicine (NEJM) de la última semana de mayo, con participación de investigadores de los grupos SODIR (J. Carlos Ruiz Rodríguez) y CRIPS (Jordi Rello) del VHIR. En este ensayo clínico internacional, DAa no reduce la mortalidad del shock séptico a los 28 días y a los 90 días. La ausencia de beneficio fue uniforme en todos los subgrupos predefinidos de análisis. Aunque la mortalidad del grupo placebo fue baja comparada con series históricas, es congruente con estudios observacionales y ensayos clínicos recientes. En base a estos resultados, el promotor ha retirado el fármaco de comercialización.El Dr. Rello, al analizar los resultados, comenta que “es lamentable que las advertencias que formulamos en un editorial en Critical Care Medicine hace 7 años se hayan cumplido. Después de más de 20 años de estudios con tratamientos adyuvantes en la sepsis, no se han podido ratificar los estudios prometedores de fases iniciales en ninguno de ellos. Hay que aprender de estos resultados y diseñar estudios centrados en el subgrupo más grave de pacientes en shock séptico”. "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Rello%20J%20%26%20Ruiz-Rodriguez%20JC" N Eng J Med 2012. (10.1056/NEJMoa1202290, PMI 22616830) "http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=Rello%20J%20%26%20Ruiz-Rodriguez%20JC" Detalles del estudio:Los criterios de elegibilidad fueron la existencia de sepsis, shock y evidencia clínica de hipoperfusión. El shock se definió como la necesidad de recibir tratamiento con noradrenalina con una dosis igual o superior a 5 µ/min o una dosis equivalente de otro vasopresor durante un periodo de como mínimo 4 o más horas a pesar de una adecuada resucitación con volumen (= 30 ml/kg). La hipoperfusión se definió como la existencia de acidosis metabólica, oliguria o insuficiencia renal aguda o disfunción hepática. Los criterios de exclusión fueron el shock séptico que requiere soporte vasopresor durante más de 24h, la disfunción orgánica inducida por la sepsis con duración superior a 36h, hemorragia activa o alto riesgo hemorrágico y estados de comorbilidad con alto riesgo de muerte. La elegibilidad del paciente fue confirmada por el centro coordinador. DAa fue administrada en dosis de 24 µ/kg/h durante 96 horas. Desde marzo de 2008 a agosto de 2011 se reclutaron 1.697 pacientes con shock séptico: 852 fueron designados a recibir DAa y 845 a recibir placebo. En el 99% de los pacientes (846 DAa, 834 placebo) se pudo evaluar el objetivo primario (mortalidad del shock séptico a los 28d). El principal foco de infección fue el pulmonar seguido del abdominal y del urinario. Los hemocultivos fueron positivos en el 31.7% de los pacientes tratados con DAa y en el 28.3% de los pacientes tratados con placebo. El APACHE II fue similar en ambos grupos (DAa 25.2 ± 8.1 vs placebo 25.5 ± 8.1). El 97.5% presentaba disfunción orgánica, con disfunción de 3 ó más órganos en el 84% de los enfermos. El 90.2% de los pacientes presentaba acidosis metabólica y más de la mitad tenían hiperlactacidemia a pesar de una adecuada resucitación con líquidos. El 82% de los pacientes recibían ventilación mecánica (DAa 81.8%, placebo 82.8%), el 50% corticoides (DAa 51.3%, placebo 47.7%) y el 13% técnicas de reemplazo renal (DAa 14.2%, placebo 12.7%).La mortalidad a los 28d fue del 26.4 % para el grupo tratado con DAa y del 24.2% para el placebo (riesgo relativo en el grupo DAa 1.09, 95%CI 0.92-1.28, p= 0.31). A los 90d, la mortalidad fue del 34.1% en el grupo DAa y del 32.7% en el grupo placebo (riesgo relativo en el grupo DAa 1.04, 95%CI 0.90-1.19, p= 0.56). No existió heterogeneidad significativa en los subgrupos de análisis preestablecidos (APACHE II &lt, 25 ó = 25, número de órganos disfuncionantes, cirugía reciente, niveles de proteína C, tratamiento con corticoides, profilaxis con heparina). Los eventos hemorrágicos menores fueron más frecuentes en el grupo DAa (8.6% vs 4.8% en placebo, p = 0.002). Sin embargo, los eventos hemorrágicos serios fueron similares en ambos grupos (DAa 1.2%, placebo 1.0%, p = 0.1) así como las complicaciones hemorrágicas cerebrales (0.4% DAa, 0.4% placebo, p = 1.00).