El Vall d'Hebron Instituto de Investigación (VHIR) ha participado recientemente en un estudio internacional, coordinado por el Children's Hospital of Philadelphia, que ha dado lugar al descubrimiento de una nueva enfermedad neurodegenerativa pediátrica. Los resultados de este trabajo han sido publicados en la prestigiosa revista científica Science Advances bajo el título "Histone H3.3 beyond cancer: Germline in Histone 3 Family 3A and 3B cause a previously unidentified neurodegenerative disorder in 46 patients".La desregulación de la modificación de las histonas, que son proteínas críticas al empaquetamiento del ADN en el núcleo celular, se asocia con la aparición de cáncer, además de otras enfermedades como trastornos neurológicos y psicológicos e, incluso, enfermedades cardiovasculares. Precisamente, el gran número de enfermedades que se derivan de las desregulación de histonas hace que la comprensión de su funcionamiento sea vital para entender la fisiopatología de todos estos trastornos y de desarrollar tratamientos.Los resultados de este trabajo de investigación hacen posible la caracterización molecular de un nuevo trastorno pediátrico, que está causado por variantes genéticas en los genes H3-3A y H3-3B que codifican para la histona H3.3. Esta enfermedad presenta un fenotipo clínico heterogéneo. Por ejemplo, el 21% de los pacientes presentan una clara degeneración neurológica, y el 26% de la cohorte muestra atrofia cortical, en algunos casos asociada a una epilepsia no tratable. La severidad también tiene un grado considerable de variación, y se refleja, por ejemplo, en la edad en que los pacientes empiezan a caminar, que puede ir de los veintiún meses a los más de cuatro años, o en la edad en que se sientan, que varía entre los ocho meses y los cuatro años y medio.El grupo de investigación en Bioinformática Clínica y Translacional del VHIR, encabezado por el Dr. Xavier de la Cruz, es quien ha liderado el análisis computacional de estas variantes y ha propuesto el mecanismo que explica su impacto funcional.El estudio ha analizado una cohorte de 46 pacientes portadores de mutaciones en la familia de histonas H3-3A y H3-3B no relacionados con una disfunción neurológica progresiva y anomalías congénitas sin malignidades. "Los resultados sugieren que el mecanismo de las variantes estudiadas es diferente al de las mutaciones somáticas, aunque pueden convergir en el control de la proliferación celular. Los estudios experimentales han proporcionado una sólida visión de la relación entre las variantes genéticas causales y diferentes aspectos del fenotipo clínico", explican el Dr. de la Cruz y la Dra. Natàlia Padilla, miembro del grupo de investigación. "El análisis computacional ha mostrado como las variantes pueden afectar de diferentes formas a las interacciones de H3.3 con el ADN, con otras histonas del nucleosoma, con proteínas reguladoras de la expresión genética y con las chaperonas de histonas".Las conclusiones extraídas del estudio establecen la existencia de este trastorno por primera vez. Por ello, estos investigadores consideran que este trabajo "ayudará al diagnóstico molecular de la enfermedad. Además, el conocimiento de los posibles mecanismos de impacto molecular de las variantes puede ser una fuente de información importante para encontrar fármacos adecuados para este trastorno".