En el desarrollo de la enfermedad de Parkinson intervienen múltiples factores, como la edad, la susceptibilidad genética y los factores ambientales. El principal factor de riesgo genético se encuentra en el gen GBA: aproximadamente un 12% de los pacientes diagnosticados con Parkinson tienen mutaciones en este gen e, incluso los pacientes que no tienen esta alteración, tienen también unos niveles bajos en la actividad GBA. Un estudio liderado por el equipo de Autofagia y Disfunción Lisosomal perteneciente al grupo de Enfermedades Neurodegenerativas del Vall d’Hebron Instituto de Investigación (VHIR) ha identificado ahora un mecanismo molecular que relaciona la pérdida de la actividad de este gen con la acumulación neuronal de α-sinucleína, la principal proteína implicada en el Parkinson. El trabajo ha sido publicado en la revista NPJ Parkinson’s Disease.

Los investigadores generaron y caracterizaron un nuevo modelo neuronal in vitro para estudiar las consecuencias de la pérdida de la función GBA, la enzima glucocerebrosidasa que se encuentra en los lisosomas de las células, y su relación con la acumulación de α-sinucleína. El trabajo se ha centrado principalmente en los lisosomas, ya que GBA es una enzima que se localiza en este orgánulo celular y la disfunción autofágica-lisosomal en las neuronas tiene un papel relevante en el desarrollo de varias enfermedades neurodegenerativas, especialmente la enfermedad de Parkinson.

El estudio determinó que la pérdida de la actividad GBA genera una disfunción en los lisosomas y se relaciona con la disminución de la actividad también de otras enzimas, afecta a la estabilidad de la membrana lisosomal y favorece cambios de pH y la acumulación de esfingolípidos y colesterol en la membrana del propio lisosoma. Estos eventos locales provocan un deterioro de las vías de la autofagia, especialmente de la autofagia mediada por chaperonas (CMA) que es el mecanismo clave para eliminar la α-sinucleína. Así, al disminuir la eficacia del sistema de eliminación de la α-sinucleína, esta se acumula y resulta tóxica para las neuronas.

“Los resultados nos ayudan a conocer las bases moleculares de la enfermedad de Parkinson y permiten identificar nuevas dianas terapéuticas”, explica la Dra. Marta Martínez-Vicente, investigadora principal del grupo de Enfermedades Neurodegenerativas del VHIR, quien ha liderado el trabajo. De hecho, en este sentido, el grupo tiene varias líneas de investigación traslacionales activas, con financiación de algunas fundaciones como la Fundación La Caixa, la Fundación BBVA y la Fundación Michael J. Fox, que tienen como objetivo final restaurar la actividad GBA en el sistema nervioso central.