En el desenvolupament de la malaltia de Parkinson intervenen múltiples factors, com ara l’edat, la susceptibilitat genètica i els factors ambientals. El principal factor de risc genètic es troba al gen GBA: aproximadament un 12% dels pacients diagnosticats amb Parkinson tenen mutacions en aquest gen i, fins i tot els pacients que no tenen aquesta alteració, tenen també uns nivells baixos en l’activitat GBA. Un estudi liderat per l’equip d’Autofàgia i Disfunció Lisosomal pertanyent al grup de Malalties Neurodegeneratives del Vall d’Hebron Institut de Recerca (VHIR) ha identificat ara un mecanisme molecular que relaciona la pèrdua de l’activitat d’aquest gen amb l’acumulació neuronal d’α-sinucleïna, la principal proteïna implicada en el Parkinson. El treball ha estat publicat a la revista NPJ Parkinson’s Disease.

Els investigadors van generar i caracteritzar un nou model neuronal in vitro per estudiar les conseqüències de la pèrdua de la funció GBA, l’enzim glucocerebrosidasa que es troba als lisosomes de les cèl·lules, i la seva relació amb l’acumulació d’α-sinucleïna. El treball s’ha centrat principalment en els lisosomes, ja que GBA és un enzim que es localitza en aquest orgànul cel·lular i la disfunció autofàgica-lisosomal a les neurones té un paper rellevant en el desenvolupament de diverses malalties neurodegeneratives, especialment la malaltia de Parkinson.

L’estudi va determinar que la pèrdua de l’activitat GBA genera una disfunció als lisosomes i es relaciona amb la disminució de l’activitat també d’altres enzims, afecta a l’estabilitat de la membrana lisosomal i afavoreix canvis de pH i l’acumulació d’esfingolípids i colesterol a la membrana del propi lisosoma. Aquests esdeveniments locals provoquen un deteriorament de les vies de l’autofàgia, especialment de l’autofàgia mediada per xaperones (CMA) que és el mecanisme clau per eliminar l’α-sinucleïna. Així, al disminuir l’eficàcia del sistema d’eliminació de l’α-sinucleïna, aquesta s’acumula i resulta tòxica per a les neurones.

“Els resultats ens ajuden a conèixer les bases moleculars de la malaltia de Parkinson i permeten identificar noves dianes terapèutiques”, explica la Dra. Marta Martínez-Vicente, investigadora principal del grup de Malalties Neurodegeneratives del VHIR, qui ha liderat el treball. De fet, en aquest sentit, el grup té diverses línies de recerca translacionals actives, amb finançament d’algunes fundacions com la Fundació La Caixa, la Fundación BBVA i la Fundació Michael J. Fox, que tenen com objectiu final restaurar l'activitat GBA en el sistema nerviós central.