El grupo de Investigación Biomédica en Ginecología del Vall d'Hebron Instituto de Investigación (VHIR) ha observado que la combinación de dos fármacos con mecanismos de acción complementarios podría mejorar el tratamiento del cáncer de endometrio de alto riesgo. El trabajo, llevado a cabo en modelos preclínicos generados a partir de tumores de pacientes y publicado en la revista Biomedicine & Pharmacotherapy, se ha realizado conjuntamente con la Unidad de Ginecología Oncológica y el Servicio de Anatomía Patológica del Hospital Universitario Vall d'Hebron.

El cáncer de endometrio es el cáncer ginecológico más frecuente en los países desarrollados, con cerca de 1.000 casos diagnosticados cada año en Cataluña y unos 7.000 en España, y su incidencia continúa aumentando, sobre todo debido al incremento de la esperanza de vida y de la obesidad. En los tumores de alto riesgo, la resistencia a los tratamientos puede limitar las opciones terapéuticas disponibles.

Una combinación de dos fármacos

Con el objetivo de encontrar nuevas terapias para las pacientes con cáncer de endometrio, el equipo del VHIR y la empresa Byondis S.L. impulsaron un estudio que combinaba dos fármacos que ya están aprobados de forma independiente para otras indicaciones oncológicas: SYD985 (un anticuerpo contra HER2 conjugado con un potente fármaco citotóxico) y niraparib.

HER2 es un receptor que participa en procesos relacionados con el crecimiento y la supervivencia celular. Este receptor se encuentra altamente expresado en algunos tumores, como los de mama y gástricos y, por tanto, los tratamientos dirigidos contra este receptor ya se utilizan para atacar de forma selectiva las células tumorales. En el cáncer de endometrio, sin embargo, su expresión suele ser más baja y variable, por lo que estos tratamientos se han estudiado poco como alternativa terapéutica para este tipo de tumores.

En este trabajo se ha utilizado SYD985, un anticuerpo contra HER2 conjugado con un fármaco citotóxico. El anticuerpo permite identificar las células que expresan HER2 y dirigir hacia ellas el tratamiento, mientras que el fármaco citotóxico provoca daño en las células tumorales que expresan HER2 y también en las células adyacentes. “Aunque el cáncer de endometrio no expresa HER2 en niveles tan elevados, este fármaco conjugado permite dirigir el tratamiento a las células que lo expresan y, gracias al fármaco citotóxico, amplificamos su efecto”, explica la Dra. Valeria Tubita, investigadora postdoctoral del grupo de Investigación Biomédica en Ginecología del VHIR.

Además de SYD985, se administra un segundo fármaco, niraparib, un inhibidor de la reparación del daño en el ADN. Al bloquear esta vía, las células tumorales pueden acumular daños que no son capaces de reparar y acabar muriendo. Estos tratamientos ya se utilizan en la práctica clínica y son especialmente útiles como terapia de mantenimiento en tumores que presentan mutaciones de base en la vía de reparación del daño en el ADN, como ocurre en el cáncer de ovario.

Dos fármacos con una actividad antitumoral superior a la de los tratamientos individuales

El equipo de investigación llevó a cabo el estudio con quince modelos animales en los que se implantaron distintos subtipos de tumores obtenidos de pacientes con cáncer de endometrio. Estos modelos, denominados PDX por sus siglas en inglés, Patient-Derived Xenograft, permiten estudiar nuevos tratamientos de una forma clínicamente relevante, ya que los modelos PDX mantienen muchas de las características del tumor original. Para cada uno de los modelos PDX derivados de 15 pacientes se realizó un estudio preclínico en el que se evaluaron cuatro condiciones: placebo, niraparib en solitario, el tratamiento dirigido contra HER2 en solitario o la combinación de ambos fármacos.

Los resultados mostraron que la combinación tenía un mayor efecto antitumoral que los tratamientos individuales. Concretamente, se observó una respuesta completa, es decir, la desaparición completa del tumor, en el 60% de los modelos tratados. Los tratamientos individuales solo la consiguieron en un 7% o un 27%. Este efecto se observó en tumores con características moleculares diversas, y no solo en modelos con una elevada expresión de HER2 o con mutaciones clásicamente asociadas a la sensibilidad a niraparib.

El equipo también analizó la expresión de los genes de los diferentes tumores para identificar características moleculares asociadas a una mejor respuesta. Los resultados indican que los modelos que respondían mejor a la combinación presentaban características similares a las asociadas a la respuesta a los dos tratamientos por separado. “Entender el perfil molecular de los tumores aporta un conocimiento más profundo y nos ayuda a establecer el pronóstico y a predecir la respuesta al tratamiento”, comenta el Dr. Antonio Gil-Moreno, co-jefe del grupo de Investigación Biomédica en Ginecología del VHIR.

La investigación preclínica continúa con el apoyo del Pañuelo Solidario

Los resultados obtenidos sientan las bases para continuar estudiando esta estrategia terapéutica en nuevos modelos experimentales en el laboratorio, como los organoides, pequeños órganos 3D obtenidos a partir de células de pacientes que reproducen la estructura y el funcionamiento del tumor original.

El equipo investigará los mecanismos que explican los buenos resultados al combinar niraparib y el anticuerpo dirigido contra HER2. Por ejemplo, investigarán si, tal como han sugerido estudios previos, niraparib es capaz de aumentar los niveles de HER2 y, por tanto, favorece que las células tumorales sean reconocidas más fácilmente por el anticuerpo.

Además, los modelos de organoides también permiten probar otros fármacos inhibidores de la reparación del daño en el ADN y de HER2, así como otras potenciales combinaciones terapéuticas.

“Un aspecto especialmente interesante de esta estrategia es que los fármacos que estamos probando ya están aprobados de forma individual para su uso en la clínica y no partimos de cero. Todavía son necesarios más estudios en el ámbito preclínico y clínico, pero el conocimiento que ya tenemos sobre estos tratamientos puede facilitar los pasos necesarios para llegar a las pacientes”, destaca la Dra. Eva Colás, co-jefa del grupo de Investigación Biomédica en Ginecología del VHIR.

Esta nueva fase de la investigación cuenta con el apoyo de la Asociación Española Contra el Cáncer, la Fundación Dexeus Mujer y el Pañuelo Solidario de Vall d'Hebron y Natura.

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*Declaración Institucional sobre el uso de animales de investigación