La LEO Foundation ha concedido una beca de investigación al Vall d'Hebron Instituto de Investigación (VHIR) para impulsar TopiDLE, un proyecto que tiene como objetivo completar el desarrollo preclínico de TopiTali, la primera formulación tópica de talidomida para el tratamiento del lupus eritematoso discoide (DLE). Liderada por la Dra. Cristina Solé, investigadora principal del grupo de Reumatología del VHIR, la investigación pretende ofrecer una alternativa más segura a los tratamientos disponibles actualmente y generar los datos necesarios para iniciar un futuro ensayo clínico en personas.

El proyecto se centrará en demostrar que la administración tópica de talidomida puede mantener la elevada eficacia de este fármaco limitando su acción exclusivamente a la piel, con el objetivo de evitar los principales efectos adversos asociados a su uso por vía oral. Además, la investigación también permitirá profundizar en los mecanismos moleculares implicados en la enfermedad e identificar biomarcadores que faciliten el seguimiento de la respuesta al tratamiento.

Una enfermedad con pocas opciones terapéuticas

El lupus eritematoso discoide es la forma más frecuente de lupus cutáneo crónico y afecta a más de 500.000 personas en Europa, principalmente mujeres en edad fértil. Se trata de una enfermedad autoinmune que provoca lesiones inflamatorias persistentes en la piel, especialmente en la cara, las orejas y el cuero cabelludo, que pueden dejar cicatrices permanentes y provocar una pérdida irreversible del cabello. Más allá de las manifestaciones físicas, estas lesiones tienen un importante impacto en la calidad de vida de los pacientes, tanto desde el punto de vista funcional como psicológico.

Los tratamientos disponibles actualmente incluyen corticoides, inmunomoduladores tópicos y fármacos sistémicos. Sin embargo, una parte de los pacientes no responde adecuadamente a estas opciones terapéuticas. En estos casos, la talidomida administrada por vía oral consigue la remisión en cerca del 90 % de los casos refractarios, pero su uso prolongado es inviable porque puede provocar neuropatía periférica irreversible y presenta un elevado riesgo de toxicidad durante el embarazo. Además, las lesiones suelen reaparecer cuando se interrumpe el tratamiento, lo que pone de manifiesto la necesidad de disponer de alternativas más seguras para el tratamiento a largo plazo.

"Los pacientes con lupus cutáneo necesitan nuevas opciones terapéuticas que combinen eficacia y seguridad. Nuestro objetivo es desarrollar una estrategia que permita aprovechar los beneficios de la talidomida evitando los efectos adversos derivados de su administración sistémica", explica la Dra. Cristina Solé.

Una formulación que actúa directamente sobre la piel

TopiDLE se basa en TopiTali, una formulación tópica innovadora desarrollada por la Unidad de Lupus del VHIR. A diferencia del tratamiento oral, esta crema está diseñada para que el principio activo actúe exclusivamente sobre las lesiones cutáneas, minimizando su absorción sistémica.

Los estudios preliminares realizados en modelos animales han obtenido resultados muy prometedores*. La formulación consiguió reducir aproximadamente un 90 % de las lesiones cutáneas, mientras que el fármaco permanecía confinado en la piel y no se detectaba en la circulación sanguínea. Estos datos sugieren que esta aproximación podría mantener la efectividad de la talidomida reduciendo de forma significativa los riesgos asociados al tratamiento oral.

Durante los próximos tres años, el proyecto desarrollará un completo programa de estudios preclínicos. Entre otros, los investigadores analizarán la farmacocinética de la formulación para confirmar que el fármaco continúa localizado en la piel, compararán su eficacia con la de los tratamientos tópicos disponibles actualmente y realizarán exhaustivos estudios de seguridad, incluyendo la evaluación de la toxicidad reproductiva.

El proyecto también profundizará en el conocimiento de los mecanismos moleculares responsables del efecto antiinflamatorio de la formulación. Para ello, se utilizarán tecnologías avanzadas como la transcriptómica espacial y el análisis de microARN, que permitirán caracterizar con gran precisión los cambios que se producen en los tejidos durante el tratamiento.

Esta información servirá también para identificar biomarcadores que faciliten el seguimiento de la respuesta terapéutica y abrirá la puerta al desarrollo de nuevas estrategias de medicina personalizada para el lupus cutáneo.

El objetivo final es obtener todas las evidencias científicas y regulatorias necesarias para iniciar un ensayo clínico de fase I/II y acercar este nuevo tratamiento a los pacientes.

Un proyecto multidisciplinar con vocación traslacional

TopiDLE está liderado por la Dra. Cristina Solé, junto con la Dra. Josefina Cortés-Hernández, jefa de sección de Inflamación y Autoinmunidad del Servicio de Reumatología del Hospital Universitario Vall d’Hebron y responsable de la Unidad de Lupus del grupo de Investigación en Reumatología del VHIR. El proyecto cuenta con la participación de la Dra. Diana Fernandes, investigadora del grupo de Bioquímica Clínica, Vehiculización de Fármacos y Terapia del VHIR; la Dra. Gloria Aparicio, del Servicio de Dermatología del Hospital Universitario Vall d’Hebron; la Dra. Berta Ferrer y Teresa Moliné, especialistas del Servicio de Anatomía Patológica del mismo hospital; la Dra. Anna Pascual, investigadora del Centro Nacional de Análisis Genómico (CNAG); el Dr. Antoni Riera, del Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona); y la Dra. Fernanda Da Silva, investigadora de la Universidad de Barcelona (UB).

Esta colaboración multidisciplinar combina experiencia en dermatología, inmunología, patología, farmacología, sistemas de liberación de fármacos y genómica espacial, un conjunto de conocimientos que permitirá abordar el proyecto desde todas las etapas del desarrollo traslacional.

Más allá del desarrollo de un nuevo tratamiento para el lupus eritematoso discoide, los investigadores esperan que los resultados de TopiDLE sienten las bases de una nueva plataforma de fármacos inmunomoduladores de aplicación tópica para el tratamiento de otras enfermedades autoinmunes de la piel. Si el proyecto culmina con éxito, esta estrategia podría representar un paso importante hacia terapias más precisas, seguras y adaptadas a las necesidades de los pacientes.

Este proyecto cuenta con el apoyo de la LEO Foundation (ayuda n.º LF-OC-26-002943).

*Declaración institucional sobre animales de investigación