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11/10/2022

Vall d’Hebron participa en el diseño de un tratamiento por los síntomas del síndrome de Williams-Beuren

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11/10/2022

La Investigación interuniversitaria dirigida por el laboratorio NeuroPhar de la UPF ha descubierto que modulando el sistema endocannabinoide se mejora considerablemente algunos de los efectos de la patología

La doctora Begoña Benito, investigadora del grupo de enfermedades cardiovasculares del Vall d’Hebron Instituto de Investigación (VHIR) ha participado en un estudio que ha descubierto que modulando o alterando las funciones del sistema endocannabinoide se pueden mejorar considerablemente algunos de los síntomas característicos del síndrome de Williams- Beuren. La investigación dirigida por la Universitat Pompeu Fabra ha utilizado un modelo in vivo que imita la alteración genética de la patología.  El artículo se ha publicado hoy en la revista eLife.

El síndrome de Williams-Beuren es una enfermedad rara que sucede aproximadamente en uno de cada 7.500 nacimientos. Se caracteriza por una deleción en uno de los dos pares del cromosoma 7 de una región que contiene de 26-28 genes. Como que solo hay una copia de estos genes, estos se expresan a niveles por debajo de su expresión típica. Las alteraciones más comunes son unos rasgos faciales característicos, un comportamiento hipersociable con interacciones interpersonales desinhibidas, déficit cognitivo (de leve a moderado), alteraciones cardíacas limitantes, niveles altos de calcio a la sangre (hipercalcemia), dificultad para recrear una representación en tres dimensiones del alrededor, hecho que implica problemas de coordinación motora, y suelen tener una buena disposición musical. Hasta ahora no hay una terapia curativa para este síndrome, pero sí que hay tratamientos específicos para algunos de los síntomas.

Un modelo in vivo que imita la alteración gènetica de Williams-Beuren

Por el estudio se utilizó un modelo de ratón que imita el síndrome de Williams-Beuren a nivel genético y que presenta fenotipos representativos de la condición como por ejemplo la hipersociabilitat, el déficit cognitivo, la hipertrofia del corazón y la hipertensión arterial. Primero estudiaron las alteraciones que presentaba el sistema endocannabinoide a nivel del cerebro observando que había alteraciones en la expresión y la funcionalidad de uno de los receptores principales del sistema endocannabinoide, el receptor CB1.

"Para modular el sistema utilizamos un tratamiento con el fármaco experimental JZL184 que se encarga de inhibir una enzima que degrada endocannabinoides haciendo que aumenten sus niveles endógenos. Este fármaco se ha empleado previamente para estudiar los efectos de aumentar los niveles internos de endocannabinoides en el organismo y se ha observado que puede tener efectos antiinflamatorios en el cerebro, pero se desconocía los efectos en esta condición genética”, explican Lorena Galera López y Alba Navarro Romero, las autoras principales del estudio e investigadoras del Laboratorio de Neurofarmacologia ( NeuroPhar) de la Universidad Pompeu Fabra (UPF).

El objetivo era ver si al modular el sistema endocannabinoide se podía revertir las alteraciones presentes en el ratón. Los resultados mostraron que una administración del fármaco durante 10 días normalizaba algunos de los cambios de actividad al receptor CB1 a la vez que se vieron mejoras en los fenotipos de hipersociabilitat, los problemas de memoria, la hipertrofia del corazón y la hipertensión .

Andrés Ozaita, investigador principal de NeuroPhar y coautor de la investigación, explica que “el tratamiento con el fármaco funciona según el contexto. En general, al ratón control no se observó ningún cambio relevante, mientras que al modelo de Williams-Beuren se detectaron cambios notables, cosa que indica que el fármaco modula específicamente esta condición. Por ejemplo, a nivel de corazón, el cambio producido por el tratamiento en el modelo fue muy sustancial a nivel de expresión génica: alrededor del 70 por ciento de los genes que estaban alterados a la condición genética volvieron a niveles de expresión típicos, cosa que es un resultado bastante sorprendente”.

El siguiente paso en la investigación será probar en el modelo animal moléculas con la capacidad de modular el sistema endocannabinoide, y que ya tengan una aplicación clínica. “Nos interesa probar otro tipo de moléculas que puedan estar más cerca de su utilización clínica y que tengan un efecto sobre el sistema endocannabinoide similar a la molécula que hemos empleado”, explica Andrés Ozaita, “ver otras posibilidades terapéuticas para saber hasta dónde podemos reproducir los efectos positivos que hemos descrito”.
 
El modelo de ratón empleado, que es el que mejor imita la alteración genética que ocurre en el humano, fue desarrollado por la investigadora Victoria Campuzano, directora del grupo de Enfermedades genéticas del tejido conjuntivo y profesora de la Facultad de Medicina y Ciencias de la Vida de la Universidad de Barcelona y que también participó en el estudio. Aparte de los mencionados anteriormente, la investigación contó con la colaboración del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER), la Universidad Nacional de Australia, la Universidad del País Vasco, el Instituto Hospital del Mar de Investigaciones Médicas (IMIM), entre otros.
 

En general, al ratón control no se observó ningún cambio relevante, mientras que al modelo de Williams-Beuren se detectaron cambios notables, cosa que indica que el fármaco modula específicamente esta condición.

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