La doctora Begoña Benito, investigadora del grup de recerca de malalties cardiovasculars del Vall d’Hebron Institut de Recerca (VHIR) ha participat en un estudi que ha descobert que modulant o alterant les funcions del sistema endocannabinoide  es poden millorar considerablement alguns dels símptomes característics de la síndrome de Williams- Beuren. La recerca dirigida per la Universitat Pompeu Fabra ha utilitzat un model in vivo que imita l'alteració genètica de la patologia. L’article s’ha publicat avui a la revista eLife.

La síndrome de Williams-Beuren és una malaltia rara que passa aproximadament en un de cada 7.500 naixements. Es caracteritza per una deleció en un dels dos parells del cromosoma 7 d’una regió que conté de 26-28 gens. Com que només hi ha una còpia d'aquests gens, aquests s'expressen a nivells per sota de la seva expressió típica. Les alteracions més comunes són uns trets facials característics, un comportament hipersociable amb interaccions interpersonals desinhibides, dèficit cognitiu (de lleu a moderat), alteracions cardíaques limitants, nivells alts de calci a la sang (hipercalcèmia), dificultat per recrear una representació en tres dimensions del voltant, fet que implica problemes de coordinació motora, i solen tenir una bona disposició musical. Fins ara no hi ha una teràpia curativa per a aquesta síndrome, però sí que hi ha tractaments específics per a alguns dels símptomes.

El sistema endocannabinoide és un sistema de neurotransmissió poc conegut i que resulta d'especial interès, ja que pot ser alterat mitjançant lligands exògens, a més dels propis del sistema. Un d'aquests lligands exògens és el cànnabis, que s'uneix a les proteïnes receptores específiques per als cannabinoides. Atès que aquest sistema pot ser farmacològicament modulat, i té un paper rellevant en funcions tals com l’aprenentatge, la memòria i la sociabilitat, així com regular altres múltiples funcions fisiològiques, l’equip d’investigadors va pensar que aquest sistema podia tenir un rol important en la modulació d'alguns símptomes.

Un model in vivo que imita l'alteració genètica de Williams-Beuren

Per l’estudi es va utilitzar un model de ratolí que imita la síndrome de Williams-Beuren a nivell genètic i que presenta fenotips representatius de la condició com ara la hipersociabilitat, el dèficit cognitiu, la hipertròfia del cor i la hipertensió arterial. Primer van estudiar les alteracions que presentava el sistema endocannabinoide a nivell del cervell observant que hi havia alteracions en l'expressió i la funcionalitat d'un dels receptors principals del sistema endocannabinoide, el receptor CB1.

"Per modular el sistema utilitzem un tractament amb el fàrmac experimental JZL184 que s'encarrega d'inhibir un enzim que degrada endocannabinoides fent que augmentin els seus nivells endògens. Aquest fàrmac s'ha emprat prèviament per estudiar els efectes d'augmentar els nivells interns d'endocannabinoides a l'organisme i s'ha observat que pot tenir efectes antiinflamatoris al cervell, però se'n desconeixia els efectes en aquesta condició genètica”, expliquen Lorena Galera López i Alba Navarro Romero, les autores principals de l'estudi i investigadores del Laboratori de Neurofarmacologia ( NeuroPhar) de la Universitat Pompeu Fabra (UPF).

L'objectiu era veure si en modular el sistema endocannabinoide es podia revertir les alteracions presents al ratolí. Els resultats van mostrar que una administració del fàrmac durant 10 dies normalitzava alguns dels canvis d'activitat al receptor CB1 alhora que es van veure millores en els fenotips d'hipersociabilitat, els problemes de memòria, la hipertròfia del cor i la hipertensió .

Andrés Ozaita, investigador principal a NeuroPhar i coautor de la investigació, explica que “el tractament amb el fàrmac funciona segons el context. En general, al ratolí control no es va observar cap canvi rellevant, mentre que al model de Williams-Beuren es van detectar canvis notables, cosa que indica que el fàrmac modula específicament aquesta condició. Per exemple, a nivell de cor, el canvi produït pel tractament en el model va ser molt substancial a nivell d'expressió gènica: al voltant del 70 per cent dels gens que estaven alterats a la condició genètica van tornar a nivells d'expressió típics, cosa que és un resultat força sorprenent”.

El pas següent en la investigació serà provar en el model animal molècules amb la capacitat de modular el sistema endocannabinoide, i que ja tinguin una aplicació clínica. “Ens interessa provar un altre tipus de molècules que puguin estar més a prop de la seva utilització clínica i que tinguin un efecte sobre el sistema endocannabinoide similar a la molècula que hem emprat, veure altres possibilitats terapèutiques per saber fins on podem reproduir els efectes positius que hem descrit”, afegeix Andrés Ozaita. 

El model de ratolí emprat, que és el que millor imita l'alteració genètica que passa a l'humà, va ser desenvolupat per la investigadora Victoria Campuzano, directora del grup de Malalties genètiques del teixit conjuntiu de la Universitat de Barcelona i que també va participar a l’estudi. A part dels anteriorment esmentats la investigació va comptar amb la col·laboració del Centre de Recerca Biomèdica en Xarxa de Malalties Rares (CIBERER), la Universitat Nacional d'Austràlia, la Universitat del País Basc, i l'Institut Hospital del Mar d'Investigacions Mèdiques (IMIM), entre d'altres.