Un estudio internacional publicado en la revista https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)31276-0?_returnURL=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0092867419312760%3Fshowall%3Dtrue Cell ha descrito 109 variantes genéticas relacionadas con ocho patologías psiquiátricas, que son el autismo, el TDAH, la esquizofrenia, el trastorno bipolar, la depresión, el trastorno obsesivo compulsivo, la anorexia y el síndrome de Tourette en un conjunto de alrededor de 230.000 pacientes de todo el mundo. En el estudio -el más ambicioso y detallado publicado hasta la fecha sobre genética de trastornos psiquiátricos- participan los investigadores Marta Ribasés y Josep Antoni Ramos-Quiroga y otros miembros del grupo de investigación en Psiquiatría, Salud Mental y Adicciones del Vall d'Hebron Instituto de Investigación (VHIR) y del CIBER de Salud Mental (CIBERSAM) y Bru Cormand y Raquel Rabionet, de la Facultad de Biología y del Instituto de Biomedicina de la Universidad de Barcelona (IBUB), el Instituto de investigación San Juan de Dios (IRSJD) y el CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER). El trabajo internacional está impulsado por el Consorcio de Genómica Psiquiátrica- la plataforma internacional más ambiciosa sobre la genética de las patologías psiquiátricas- y lo lidera el experto Jordan W. Smoll (Universidad de Harvard, Estados Unidos). Más allá de elaborar un listado de posibles factores genéticos de predisposición (o resiliencia) a las patologías, este estudio determina los factores de riesgo que comparten las diferentes patologías y perfila un mapa genético poco conocido hasta ahora de los trastornos psiquiátricos. Una nueva perspectiva genética sobre los trastornos psiquiátricosUn 25% de la población mundial está afectada por algún tipo de trastorno psiquiátrico que puede alterar la capacidad intelectual, la conducta, la afectividad y las relaciones sociales. El nuevo estudio -basado en 230.000 pacientes y 500.000 controles- analiza la base genética compartida de ocho patologías psiquiátricas y define tres grupos de trastornos genéticamente afines: los que responden a comportamientos compulsivos (anorexia nerviosa, trastorno obsesivo-compulsivo, síndrome de Tourette), trastornos de humor y psicóticos (trastorno bipolar, depresión mayor y esquizofrenia) y trastornos del neurodesarrollo de inicio precoz (trastorno del espectro autista, TDAH y síndrome de Tourette). En este contexto, el grupo del VHIR ha participado con una muestra de 500 personas adultas con TDAH y 400 controles sanos."Los trastornos clasificados dentro de un mismo grupo tienen tendencia a compartir más factores genéticos de riesgo entre ellos que con los otros grupos. Además, también comprobamos que estas agrupaciones basadas en criterios genéticos concuerdan con la clínica de las patologías", detalla Bru Cormand, catedrático de Departamento de Genética, Microbiología y Estadística y jefe del Grupo de Investigación de Neurogenética en la UB."Ahora bien, el nuevo trabajo no hace énfasis en los genes compartidos por los miembros de un mismo grupo sino en los genes compartidos por el máximo número de trastornos", continúa Cormand. Es decir, aquellos factores que de alguna manera darían lugar a un cerebro 'sensible', más propenso a sufrir cualquier trastorno psiquiátrico. Y que acabara siendo uno u otro trastorno dependería de factores genéticos más específicos, sin olvidar los factores ambientales.Es bien conocido que muchos trastornos psiquiátricos presentan comorbilidades, es decir, tienden a manifestarse juntos en los pacientes, y a veces de manera secuencial. Así, es bastante probable que un paciente presente más de un trastorno -y no sólo uno- a lo largo de su vida.Según los resultados, uno de los factores relacionados con el desarrollo del sistema nervioso -el gen DCC- está presente en la genética de los ocho trastornos estudiados. A su vez, el gen RBFOX1, que regula el proceso de corte y unión de material genético (splicing) de muchos genes, está implicado en siete de los ocho trastornos. También se ha visto, por ejemplo, que el TDAH y la depresión comparten un 44% de los factores genéticos de riesgo que son frecuentes en la población general. Y en el caso de la esquizofrenia y el trastorno bipolar la cifra llega al 70%. Según el Dr. Josep Antoni Ramos-Quiroga, investigador principal del grupo de Psiquiatría, Salud Mental y Adicciones del VHIR y jefe del Servicio de Psiquiatría de Vall d'Hebron, "estos resultados ayudan mucho a las personas con TDAH a entender mejor el trastorno y por qué pueden tener con mayor frecuencia depresiones. Por otra parte, es una nueva demostración científica de la persistencia del TDAH a lo largo de la vida, incluso a personas adultas". "Esperamos que todo ello ayude a reducir el estigma social entorno al TDAH y demás trastornos mentales", añade.Ahora sabemos que estas coocurrencia de trastornos psiquiátricos tienen, en parte, una base genética. Por tanto, en el caso de una persona afectada por un TDAH podemos llegar a estimar el riesgo genético para desarrollar con otros trastornos que todavía no sufre -por ejemplo, la adicción a drogas- y así tomar medidas preventivas si el riesgo es elevado. "Sin embargo, estas predicciones son de carácter probabilístico y no hay certezas", puntualiza el catedrático Moreno Cormand.¿Cuándo se expresan los factores de riesgo en los trastornos psiquiátricos?Más allá de la genómica, el trabajo se adentra en el análisis de aspectos funcionales de las variantes genéticas de riesgo: por ejemplo, su impacto sobre la expresión génica en el espacio (en qué órganos, regiones específicas del cerebro, tejidos o incluso células expresan los genes específicos) y en el tiempo (en qué fase del desarrollo o de la trayectoria vital del individuo se activan). Además, también se analiza el genoma a nivel tridimensional para detectar posibles relaciones entre variantes genéticas de riesgo y genes distantes.Unoa de los descubrimientos más relevantes del estudio revela que los genes que son factores de riesgo para más de un trastorno -genes con efectos pleiotròpics- suelen expresarse más durante el segundo trimestre del embarazo, coincidiendo con un momento decisivo en el desarrollo del sistema nervioso.Curiosamente, algunas variaciones genéticas pueden actuar como un factor de riesgo genético en un trastorno determinado pero en otros casos tienen un efecto protector. En el estudio se han identificado 11 regiones del genoma en que los efectos son contrarios en diferentes parejas de trastornos, es decir, protección en un caso, susceptibilidad en el otro. Esto podría tener sentido en algunos casos -en que hay una variante genética con efectos contrarios en TDAH -trastorno que a menudo asociado a obesidad- y anorexia.Sin embargo, en el caso de trastornos del neurodesarrollo como el autismo y la esquizofrenia, se han descrito variantes genéticas con efectos opuestos y también otros que operan en la misma dirección. "Todo esto nos indica que las relaciones entre los genes implicados en los trastornos psiquiátricos son mucho más complejas de lo que imaginábamos y aún estamos lejos de poder resolver este puzle", coinciden los expertos.Herencia genética versus factores ambientalesLos cambios en un único nucleótido del ADN -el polimorfismo de nucleótido simple (SNP) - podrían explicar menos de un tercio de la base genética relacionada con estas patologías. Los otros dos tercios pueden corresponder a otros tipos de alteraciones genéticas -como las variantes raras- que no son tan frecuentes en el genoma humano."Los trastornos psiquiátricos tienen un origen multifactorial. Por ejemplo, gracias a los estudios en gemelos sabemos que el TDAH tiene una carga genética de cerca del 75% y el 25% restante se explicaría por el impacto de factores ambientales (experiencias traumáticas en la infancia, exposición a toxinas, etc.)", apuntan los expertos."Este panorama podría extenderse al resto de trastornos psiquiátricos que hemos estudiado, en el que la contribución de la genética es generalmente superior al 50% y los SNPs explicarían siempre menos de la mitad de este porcentaje. Es decir, los SNPs tienen un peso importante pero todavía hay muchos otros factores para explorar ", detallan Cormand y Rabionet, que en el marco del trabajo han abordado el estudio de los pacientes diagnosticados con TDAH, anorexia y trastorno obsesivo-compulsivo en hospitales de Cataluña.Explorando nuevas fronteras de la genética humanaEl estudio publicado en la revista Cell amplía el horizonte de conocimientos de un estudio anterior (Nature Genetics, 2013), impulsado también por el Consorcio de Genómica Psiquiátrica sobre una base de 32.000 pacientes y 46.000 controles y sólo cinco trastornos (autismo, TDAH , esquizofrenia, trastorno bipolar y depresión). Las conclusiones del nuevo artículo superan las del trabajo anterior, que analizaba de forma global la base genética compartida por las patologías pero no señalaba aún genes concretos.En el futuro, una de las prioridades del Consorcio de Genómica Psiquiátrica es completar el estudio de los factores genéticos de riesgo vinculados a los trastornos mentales mediante el análisis de otras variaciones genéticas -por ejemplo, las variaciones del número de copias o CNVs- que afectan segmentos largos del ADN. Desde la perspectiva de la epigenética -en especial la metilación del ADN- también se quiere analizar las interacciones entre genes y ambiente, que pueden ser decisivas en psiquiatría.También será importante entender cómo las alteraciones genéticas se traducen en el fenotipo, es decir, la enfermedad- y esto implica estudiar en detalle la función de genes concretos señalados por los estudios genómicos (con modelos animales o celulares). En cualquier caso, el objetivo final es usar la genética para mejorar y personalizar el diagnóstico, el pronóstico y la terapia de estas patologías tan prevalentes y, a menudo, tan incapacitantes para las personas afectadas.