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Fco. Xavier De la Cruz Montserrat

Nuestra investigación principal tiene como objetivo comprender la base molecular de la enfermedad hereditaria, integrando dos aspectos complementarios: el impacto molecular de las variantes causales y la capacidad reguladora del perfil genético sobre este impacto. A nivel técnico, para alcanzar nuestro objetivo, integramos los resultados de los experimentos genómicos más avanzados (single-cell, Hi-C, etc.) utilizando herramientas de aprendizaje automático de última generación. Para potenciar el alcance biomédico de nuestra investigación, trabajamos en colaboración con grupos clínicos de diferentes hospitales. Como resultado de estos esfuerzos, recientemente hemos realizado avances significativos en la comprensión del efecto funcional de las variantes de la proteína BRCA1/2 subyacentes a los cánceres de mama y de ovario hereditarios. Finalmente, mencionar que también estamos dedicando una parte importante de nuestros esfuerzos al estudio fundamental de los procesos epigenéticos, para llegar a un panorama completo sobre los fenómenos que contribuyen a la generación del fenotipo y, más precisamente, del fenotipo clínico.

Instituciones de las que forman parte

Jefe de grupo
Bioinformática Clínica y Translacional
Vall Hebron Institut de Recerca
INTERESES
Mi investigación se orienta al estudio del impacto de las mutaciones patogénicas y transformar los resultados en modelos de inteligencia artificial (IA) clínicamente útiles.

DESTACADO
Obtuvimos el segundo lugar en la clasificación de grupos en el desafío internacional para métodos in silico, CAGI 5 (sección de cánceres hereditarios de mama/ovario). Ganamos el Premio al Mejor Póster del Editor de 'Ciencia' en HGM 2018 (Japón). En 2015 participamos en la identificación de la signatura molecular del glioblastoma en líquido cefalorraquídeo (De Mattos-Arruda et al., Nature Communications, 6:8839), proyecto que ganó el Premio "La Vanguardia de la Ciencia".

INICIOS
.- Tesis doctoral (1990-1993, UPC, Barcelona). Trabajé en una relación entre áreas atómicas.
y energías libres (de la Cruz et al., J.Mol.Graphics, 10:96, 1992). Durante una estancia en el laboratorio de van Gunsteren (ETH-Z, Zürich), me desplacé hacia el estudio de la relación estructura/función (de la Cruz et al., J. Mol. Biol., 236:1186, 1994).
Becas: FPI Generalitat (1990-93, UPC); EMBO Corto Plazo (1992, ETH-Z).

.- Estancias postdoctorales (1993-2000)
Dos estancias postdoctorales: NIH, USA (4 años) y UCL-EBI, UK (3 años). En estas estancias, aumenté mi conocimiento sobre la relación estructura/función (comparaciones de estructuras 3D: de la Cruz & Lee, Protein Sci., 5:857, 1996; predicción de giro beta: de la Cruz et al., PNAS, 99: 11157, 2002).
Becas: Beca Fogarty (1993-97, EE. UU.); beca MEC para médicos (1997); Human Frontier Science Program (HFSP) (1997-99, Reino Unido).

ACTUALIDAD (2000-**) Profesor Investigador ICREA
Nuestra investigación tiene como objetivo comprender/predecir el impacto de la patogenicidad de las variantes utilizando IA. Nuestro enfoque inicial (Ferrer-Costa et al., J. Mol. Biol. 2002; Proteins, 2004; Bioinformatics, 2005) se ha seguido ampliamente (>920 citas). Tras incorporarnos al VHIR (2012), hemos diseñado un enfoque novedoso para la predicción de la patogenicidad (Riera et al., Hum. Mut., 2016). Esto cristalizó en el modelo para variantes BRCA1/2 (Padilla et al., Hum. Mut., 2019) que presentamos en el concurso internacional CAGI (ver arriba). Hemos probado más este resultado para extenderlo al genoma clínico (Özkan et al., IJMS, 2020). Nuestra experiencia se refleja en nuestras colaboraciones (consulte a continuación nuestra colaboración con E. Bhoj en el Children's Hospital of Philadelphia).

Hemos trabajado también en la regulación epigenética de la expresión génica, donde me gustaría destacar dos de nuestras publicaciones (co-autor de correspondencia en ambas), una en PNAS (Pappa et al. al., 2019) sobre prevención de daños en el ADN y el segundo en Desarrollo (Estarás et al., 2012) sobre la regulación del desarrollo neuronal por JMJD3.
Contratos: Reincorporación MEC (2000-2001), Profesor de Investigación ICREA (2001-actualidad).

-Conocimientos. Tenemos un conocimiento profundo de la base molecular de las enfermedades hereditarias. Técnicamente somos expertos en el desarrollo de herramientas de IA para la predicción de patogenicidad. También somos competentes en la caracterización estructural/funcional de mutaciones de proteínas utilizando enfoques computacionales/bioinformáticos.

-Colaboraciones internacionales. Tenemos una colaboración continuada con E. Bhoj (Children's Hospital of Philadelphia) para la caracterización clínica de las variantes de la histona H3.3. Este trabajo ha llevado a una publicación de alto impacto (Bryant et al., Science Advances, 2020) en la que nuestro grupo lideró los análisis in silico de todo el consorcio (137 autores) en un estudio que resultó en el descubrimiento de un nuevo trastorno neurodegenerativo.

-Formación de investigadores. He supervisado 11 Ph.D. tesis La mayoría de los estudiantes trabajan en bioinformática/computación.

Líneas de investigación

Predicción de mutaciones patológicas

En los últimos años hemos dedicado parte de nuestra investigación al desarrollo de herramientas bioinformáticas aplicadas a la predicción de mutaciones patológicas en proteínas (PMID: 11812146, 15390262, 15879453, 16208716, 17059831). Para ello hemos seguido un protocolo de dos pasos. En primer lugar, hemos caracterizado las mutaciones patológicas en términos de propiedades de secuencia, de estructura y evolutivas. En segundo lugar, hemos utilizado los resultados de este trabajo descriptivo para identificar aquellos parámetros con un mayor poder predictivo. Posteriormente, con estos parámetros hemos "entrenado" una red neuronal que nos ha proporcionado un modelo empírico que permite la identificación de mutaciones patológicas, con una tasa de acierto moderadamente elevada (cerca del 70%; PMID: 15390262, 15879453, 16208716).

En estos momentos, estamos aplicando esta aproximación al caso de patologías específicas. Creemos que este es un paso natural hacia el desarrollo de una medicina personalizada. Dentro de este contexto, estamos caracterizando el impacto de las mutaciones causantes de la enfermedad de Fabry sobre la estructura y función de la alfa-galactosidasa. Seguimos en este caso la aproximación antes descrita, aunque aquí nos beneficiamos de la colaboración estrecha con el grupo del Dr. Joan Montaner.

IP: Fco. Xavier De la Cruz Montserrat

Proyectos

Una aproximación traslacional a la interpretación de variantes de secuencia en proteínas: integrando impacto molecular, regulación por el entorno genético y coste clínico

IP: Fco. Xavier De la Cruz Montserrat
Colaboradores: Natalia Padilla Sirera
Entidad financiadora: Ministerio de Ciencia e Innovación-MICINN
Financiación: 133100
Referencia: PID2019-111217RB-I00
Duración: 01/06/2020 - 31/05/2023

Ministerio de Ciencia

Nuevas aproximaciones para identificar variantes patogénicas en experimentos de secuenciación masiva basadas en la integración de impacto molecular e información biomédica

IP: Fco. Xavier De la Cruz Montserrat
Colaboradores: -
Entidad financiadora: Ministerio Economía, Industria y Competitividad
Financiación: 96800
Referencia: SAF2016-80255-R
Duración: 30/12/2016 - 29/12/2019

PIREPRED: Sol·licitud de projecte coordinat per part del departament de Bioinformàtica Translacional juntament amb 5 altres centres.

IP: Fco. Xavier De la Cruz Montserrat
Colaboradores: -
Entidad financiadora: EUROPEAN COMMISSION
Financiación: 100888.78
Referencia: PIREPRED_INTERREG POCTEFA2015
Duración: 01/09/2016 - 30/06/2021

Desarrollo de herramientas bioinformáticas para la predicción y compresión de dos rasgos fundamentales de las patologías hereditarias: severidad y fenotipo tisular

IP: Fco. Xavier De la Cruz Montserrat
Colaboradores: Miriam Izquierdo Sans
Entidad financiadora: Fundació Institut de Recerca HUVH
Financiación: 45135
Referencia: PRED-VHIR-2013-06
Duración: 26/09/2014 - 25/09/2017

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