El Grupo de Bioinformática Clínica y Traslacional del Instituto de Investigación Vall d'Hebron (VHIR) ha participado en dos extensos estudios internacionales, publicados a Science Advances y Nature Communications que han desentrañado los mecanismos inherentes de dos diferentes trastornos del neurodesarrollo de origen genético. Las dos investigaciones han sido dirigidas por el Children’s Hospital of Philadelphia y han contado con la colaboración de un gran equipo multinacional de científicos y profesionales sanitarios. Cada una se ha centrado en un gen específico, EZH1 y KMT5B, para descubrir como sus mutaciones causan disrupciones en el crecimiento neurológico. En los dos casos, el grupo encabezado por el Dr. Xavier de Cruz ha utilizado técnicas de análisis de datos y creación de modelos estructurales para descubrir los mecanismos específicos que provocan disfunciones en el desarrollo neuronal de los pacientes con mutaciones de estos genes.

Modelos informáticos de 14 variantes para entender el efecto de las mutaciones

El primer estudio se ha centrado en el gen KMT5B, una de las enzimas que catalizan la transferencia de grupos metilo de la S-adenosilmetionina (SAM) a las histonas (proteínas fundamentales de la cromatina). Las mutaciones de este gen están asociadas con una serie de anomalías en el desarrollo neurológico que se manifiestan con un retraso global, macrocefalia y autismo. La investigación presentada ha realizado el análisis más exhaustivo hasta el momento de personas con esta patología. Cosa que ha permitido identificar características clínicas previamente desapercibidas como hipotonía, o debilidad muscular, y defectos congénitos del corazón. Al poner luz sobre estas facetas previamente desconocidas, este estudio crea una visión más completa de este trastorno.

El grupo del VHIR diseñó y ejecutó el análisis computacional de 14 diferentes variantes missense (mutaciones de un solo aminoácido) de KMT5B. Los resultados obtenidos han permitido descubrir los mecanismos moleculares por los cuales estas mutaciones impiden el funcionamiento correcto de la proteína. El Dr. De Cruz, jefe del grupo de Bioinformática Clínica y Traslacional del VHIR, explica que “los resultados son un punto de unión crucial entre los estudios genéticos y los resultados clínicos que ayuda a entender los trastornos neurológicos relacionados con el gen KMT5B”.

Entender el impacto de las variantes genéticas missense en los trastornos del neurodesarrollo

El segundo estudio estudió el papel del regulador de cromatina EZH1. El estudio especificó el impacto de las mutaciones del gen en la neurogénesis y demostró la participación de variantes EZH1 en trastornos de neurodesarrollo dominantes y recesivos. El equipo investigador destaca que el descubrimiento subraya la importancia de la regulación de la cromatina en el desarrollo neuronal.

La creación de modelos computacionales de las variantes del gen EZH1, de nuevo diseñados y ejecutados por el grupo de Bioinformática del VHIR, sugirió que las mutaciones afectaban la función del gen. Sobre todo en su interacción con otras moléculas y especialmente, con los nucleosomes, una parte específica de la cromatina. Estas modificaciones serían responsables de cambios críticos en el patrón de expresión génica del desarrollo neuronal de la persona afectada.

Estos dos estudios representan un avance significativo en la investigación del Dr. de Cruz sobre el impacto molecular de las variantes genéticas missense en los trastornos del desarrollo neurológico. Junto con un estudio previo publicado a Science Advances sobre el papel de las variantes H3.3, las tres investigaciones conforman un conocimiento acumulativo que allana el camino para el desarrollo de intervenciones médicas dirigidas a aliviar los retos a los cuales se enfrentan las personas afectadas por estos trastornos. La Dra. Natalia Padilla, investigadora del grupo de Bioinformatica Clínica y Traslacional, comenta como “la continua participación del grupo en iniciativas multicéntricas e internacionales lideradas por el Children’s Hospital of Philadelphia (USA), demuestra nuestra capacidad para abordar demandas complejas de creación de modelos en proyectos de Salud pioneros”.

Estas investigaciones han estado posibles gracias a la subvención PID2019-111217RB-I00 del Ministerio de Ciencia e innovación español concedido al Dr. De Cruz.