Cada año se diagnostican unos 150.000 nuevos casos de melanoma en Europa, una cifra que se prevé que aumente debido al cambio climático y otros factores. A pesar de su elevada incidencia, aún se desconocen muchos aspectos del proceso que provoca su aparición y expansión.

Un estudio del grupo de Investigación Biomédica en Melanoma del Vall d’Hebron Instituto de Investigación (VHIR), con la colaboración del Servicio de Dermatología del Hospital Universitario Vall d’Hebron y el programa de Oncología Clínica del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO), ha descubierto un mecanismo que contribuye a la transformación de los melanocitos, las células productoras de melanina, lo que ofrecería una posible explicación a la aparición de melanomas sin un origen primario claro, es decir, sin que exista un nevo asociado, ya sea una peca o una mancha.

Este mecanismo estaría asociado a la exposición a radiación de rayos ultravioleta, el principal factor medioambiental vinculado a la aparición de este tumor cutáneo.

Además, la investigación, publicada en la revista científica Oncogene, ha identificado a UPP1, una molécula implicada en este proceso, como una prometedora diana terapéutica.

El papel del BRAFv600E, uno de los grandes enigmas del melanoma

Uno de los grandes enigmas de la investigación sobre el melanoma es por qué algunos procesos de crecimiento de melanocitos producen nevos o pecas benignas, mientras que otros derivan en melanomas malignos. También existe un pequeño porcentaje, entre el 25 y el 33%, que comienzan como nevos benignos y, pasado un tiempo, evolucionan a melanoma.

La investigación actual se ha centrado en el papel que tiene la mutación BRAFv600E en este proceso y en el desarrollo o no de un melanoma. Se sabe que los nevos poseen esta mutación en el 80% de los casos, y que durante la formación de una peca, esta mutación inicialmente estimula el crecimiento de los melanocitos, pero en una fase posterior frena su proliferación. Sin embargo, en el 50-60% de los melanomas malignos diagnosticados también está presente, lo que significa que en algunos casos la mutación activa la primera fase, la de crecimiento, pero no la segunda, en la que se desarrollan los mecanismos supresores tumorales. Y hasta esta investigación, se desconocían las circunstancias que llevaban al diferente comportamiento de este oncogén.

Mediante modelos animales, datos clínicos y análisis genéticos y bioquímicos, el equipo investigador ha identificado el mecanismo que contribuye a superar esta barrera evolutiva contra la activación de oncogenes, hecho que deriva en el desarrollo del melanoma en lugar de un nevo.

El Dr. Ángel Recio, jefe del grupo de Investigación Biomédica en Melanoma del VHIR y director del estudio, explica que el hecho de que “la exposición de recién nacidos a radiación UV con una intensidad suficiente para provocar una reacción cutánea”, como eritema (enrojecimiento de la piel) o aparición de ampollas, “provoca un aumento significativo en las probabilidades de tener un melanoma en el futuro, era un hecho conocido, pero se desconocía cómo sucedía. Ahora, este estudio ha revelado que si esta exposición se produce simultáneamente a la activación de BRAFv600E, se desencadena una reprogramación en la expresión genética que permite la proliferación descontrolada de células cancerosas”.

Para explicar y aislar los cambios genéticos y moleculares exactos de la reprogramación génica causada por la radiación UV que permiten superar los mecanismos supresores del oncogén BRAFv600E, el equipo investigador buscó un modelo que, sin ser expuesto directamente a los rayos UV, obtuviese resultados similares. Así es como se ha podido identificar que la pérdida de la quinasa LKB1 es el factor clave de este proceso.

Una posible nueva diana terapéutica

A partir de estos descubrimientos, se llevó a cabo un análisis comparativo de la expresión génica antes y después de la activación de los mecanismos identificados. El estudio encontró la molécula UPP1 como una potencial diana terapéutica. Bloquear esta molécula podría dificultar la viabilidad de las células tumorales y frenar la progresión del melanoma. Aunque serán necesarios estudios adicionales para confirmar su eficacia en humanos, este avance abre una nueva vía en la lucha contra el melanoma.

Según el Dr. Recio, “independientemente de la evolución de la investigación sobre UPP1, entender los procesos moleculares que facilitan la aparición del melanoma es un paso fundamental para desarrollar estrategias médicas y de salud pública que ayuden a reducir la incidencia de esta enfermedad”, que continúa en aumento.

*Declaración Institucional sobre el uso de animales de investigación