El Grup de Bioinformàtica Clínica i Translacional de l'Institut de Recerca Vall d'Hebron (VHIR) ha participat en dos extensos estudis internacionals, publicats a Science Advances i Nature Communications que han desentranyat els mecanismes inherents de dos diferents trastorns del neurodesenvolupament d’origen genètic. Les dues investigacions han estat dirigides pel Children’s Hospital of Philadelphia i han comptat amb la col·laboració d’un gran equip multinacional de científics i professionals sanitaris. Cadascuna s’ha centrat en un gen específic, EZH1 i KMT5B, per descobrir com les seves mutacions causen disrupcions en el creixement neurològic. En els dos casos, el grup encapçalat pel Dr. Xavier de la Cruz ha utilitzat tècniques d’anàlisi de dades i el modelatge estructural per descobrir els mecanismes específics que provoquen disfuncions en el desenvolupament neuronal en els pacients amb mutacions d’aquests gens.

Modelatge computacional de 14 variants per entendre l’efecte de les mutacions

El primer estudi s’ha centrat en el gen KMT5B, un dels enzims que catalitzen la transferència de grups metil de la S-adenosilmetionina (SAM) a les histones (proteïnes fonamentals de la cromatina). Les mutacions d’aquest gen estan associades amb una sèrie d'anomalies del desenvolupament neurològic que es manifesten amb un retard global, macrocefàlia i autisme. La investigació presentada ha realitzat l'anàlisi més exhaustiva fins al moment de persones amb aquesta patologia. Cosa que ha permès identificar característiques clíniques prèviament desapercebudes com la hipotonia, o debilitat muscular, i els defectes congènits del cor. En posar llum sobre aquestes facetes prèviament no identificades, aquest estudi crea una visió més completa d’aquest trastorn. 

El grup del VHIR va dissenyar i executar l’estudi computacional de 14 diferents variants missense (mutacions d’un sol aminoàcid) de KMT5B. Els resultats obtinguts han permès descobrir els mecanismes moleculars pels quals aquestes mutacions impedeixen el funcionament correcte de la proteïna. El Dr. De la Cruz, cap del grup de Bioinformàtica Clínica i Translacional del VHIR, explica que “els resultats són un punt d’unió crucial entre l’estudi genètic i els resultats clínics que ajuda a entendre els trastorns neurològics relacionats amb el gen KMT5B”.

Entendre l’impacte de les variants genètiques missense en els trastorns del neurodesenvolupament

El segon estudi va estudiar el paper del regulador de cromatina EZH1. L’estudi va caracteritzar l'impacte de les variants del gen en la neurogènesi i va demostrar la participació de variants EZH1 tant en trastorns de neurodesenvolupament dominants com recessius. L’equip investigador destaca que el descobriment subratlla la importància de la regulació de la cromatina en el desenvolupament neuronal.

El modelatge computacional de les variants del gen EZH1, de nou dissenyat i executat pel grup de Bioinformàtica del VHIR, va suggerir que les mutacions afectaven la funció del gen. Sobretot en la seva interacció amb altres molècules i especialment amb els nucleosomes, una part específica de la cromatina. Aquestes modificacions serien responsables de canvis crítics en el patró d’expressió gènica del desenvolupament neuronal de la persona afectada.

Aquests dos estudis representen un avanç significatiu en la investigació del Dr. de la Cruz sobre l'impacte molecular de les variants genètiques missense en els trastorns del desenvolupament neurològic. Juntament amb un estudi previ publicat a Science Advances sobre el paper de les variants H3.3, les tres investigacions conformen un coneixement acumulatiu que aplana el camí per al desenvolupament d'intervencions mèdiques dirigides a alleujar els reptes als quals s'enfronten les persones afectades per aquests trastorns. La Dra. Natalia Padilla, investigadora del grup de Bioinformatica Clínica i Translacional comenta com “la contínua participació del grup en iniciatives multicèntriques i internacionals liderades pel Children’s Hospital of Philadelphia, demostra la nostra capacitat per abordar demandes complexes de modelatge en projectes de Salut pioners”.

Aquestes investigacions han estat possibles gràcies a la subvenció PID2019-111217RB-I00 del Ministeri de Ciència i Innovació espanyol concedit al Dr. De la Cruz.