La enfermedad de Dent es un trastorno genético renal raro que afecta el correcto funcionamiento de los riñones y está causada por mutaciones en el gen CLCN5. Este gen codifica la proteína ClC-5, que regula la acidificación de los endosomas, unos compartimentos de la célula involucrados en el transporte de proteínas. En concreto, esta patología se caracteriza por una pérdida de proteínas de bajo peso molecular a través de la orina. Además, progresa a enfermedad renal crónica y fibrosis renal y, finalmente, a fracaso renal. El proyecto ha sido posible gracias al apoyo de la Asociación de la enfermedad de Dent (ASDENT).

Pero, ¿cómo pasamos de una mutación en un gen a fibrosis renal? Para poder entender mejor los procesos fisiopatológicos, el grupo de investigación de Fisiopatología Renal del Vall d'Hebron Instituto de Investigación (VHIR) generó unos modelos celulares de la enfermedad. Dichos modelos reproducían la mayoría de las características y permitían el estudio de los mecanismos moleculares que conducen de una mutación en el gen CLCN5 a una disfunción del túbulo proximal renal (la parte del riñón encargada de la reabsorción de proteínas para que no se pierdan por la orina). 

En un nuevo estudio publicado recientemente en la revista Life Science Alliance, los investigadores del mismo grupo han utilizado estos modelos celulares, así como modelos animales* de la enfermedad, para entender qué mecanismos moleculares y celulares enlazan la pérdida de la función del ClC-5 con la progresión a fibrosis renal.

Los resultados de esta investigación han demostrado que la proteína CLC-5 regula los niveles de colágeno I y IV (componentes del tejido renal fibrótico) a través de la vía β-catenina y la degradación lisosomal. Cuando el ClC-5 no es funcional, la vía β-catenina se activa y se incrementa la síntesis de colágeno. En una situación normal, los lisosomas se encargan de la degradación del exceso de colágeno o de aquel colágeno de mala calidad. Pero cuando el ClC-5 está mutado (como pasa en la enfermedad de Dent), la acidificación de los lisosomas (los orgánulos encargados de eliminar las proteínas que la célula no necesita) está alterada y no se produce la degradación normal del colágeno. Así pues, si, por un lado, tenemos mucho más colágeno, y, por otro lado, mucha menos degradación, se produce la acumulación que llevaría al desarrollo de la fibrosis. 

“Los resultados de esta investigación permitirán entender y desarrollar estrategias terapéuticas no solo para la enfermedad de Dent, sino también para otras enfermedades renales que progresan a fibrosis. Actualmente, no hay fármacos específicos para prevenir la progresión de esta enfermedad en concreto y el diagnóstico es difícil por la gran variabilidad fenotípica entre los pacientes. Por lo tanto, las únicas opciones terapéuticas hasta ahora para los pacientes son la diálisis o el trasplante” explica el Dr. Gerard Cantero-Recasens, investigador principal del grupo de Fisiopatología Renal. 

Además, como explica la Dra. Anna Meseguer, jefa del grupo de Fisiopatología Renal del VHIR, “el estudio de enfermedades genéticas pediátricas nos permite identificar más fácilmente los mecanismos relacionados con la pérdida de la función renal. Esto es porque son causadas por mutaciones únicas y no hay patologías asociadas que puedan enmascarar o dificultar el estudio de los procesos celulares y moleculares. De hecho, gracias a este tipo de investigación, podemos conocer más la enfermedad y aprender más de la biología humana y de la fisiopatología renal". El estudio se ha llevado a cabo en colaboración con la Dra. Gema Ariceta, jefa del servicio de Nefrología Pediátrica del Hospital Vall d'Hebron y el Dr. Baisong Lu del Wake Monte Institute (USA). 

El trabajo ha contado con el apoyo de la Asociación de la enfermedad de Dent (ASDENT), una asociación sin ánimo de lucro creada el 2011 con el objetivo de conseguir fondos para la investigación de la enfermedad de Dent. De forma sostenida, ha permitido el desarrollo de este proyecto a lo largo de los últimos 10 años. Además, este trabajo se ha podido realizar gracias al apoyo económico del Instituto de Salud Carlos III, la Mizutani Foundation for Glycoscience, la fundación SENEFRO y el Ministerio de Ciencia e Innovación. 

*Declaración Institucional sobre el uso de animales de investigació