La malaltia de Dent és una malaltia genètica renal rara que afecta el correcte funcionament dels ronyons i és causada per mutacions al gen CLCN5. Aquest gen codifica la proteïna ClC-5, que regula l’acidificació dels endosomes, uns compartiments de la cèl·lula involucrats en el transport de proteïnes. En concret, aquesta patologia es caracteritza per una pèrdua de proteïnes de baix pes molecular a través de l’orina. A més, progressa a malaltia renal crònica i fibrosi renal i, finalment, a fracàs renal. El projecte ha estat possible gràcies al suport de l’Associació de la malaltia de Dent (ASDENT)

Però, com passem d’una mutació en un gen a fibrosi renal? Per poder entendre’n millor els processos fisiopatològics, el grup de recerca de Fisiopatologia Renal del Vall d’Hebron Institut de Recerca (VHIR) va generar uns models cel·lulars de la malaltia. Aquests models reproduïen la majoria de les característiques i permetien l’estudi dels mecanismes moleculars que condueixen d’una mutació en el gen CLCN5 a una disfunció del túbul proximal renal (la part del ronyó encarregada de la reabsorció de proteïnes per tal que no es perdin per l'orina).

En un nou estudi publicat recentment a la revista Life Science Alliance, els investigadors del mateix grup han utilitzat aquests models cel·lulars, així com models animals* de la malaltia, per entendre quins mecanismes moleculars i cel·lulars enllacen la pèrdua de funció del ClC-5 amb la progressió a fibrosi renal.

Els resultats d’aquesta investigació han demostrat que la proteïna CLC-5 regula els nivells de col·lagen I i IV (components del teixit renal fibròtic) a través de la via β-catenina i la degradació lisosomal. Quan el ClC-5 no és funcional, la via β-catenina s’activa i s’incrementa la síntesi de col·lagen. En una situació normal, els lisosomes s’encarreguen de la degradació de l’excés de col·lagen o d’aquell col·lagen de mala qualitat. Però quan el ClC-5 està mutat (com passa en la malaltia de Dent), l’acidificació dels lisosomes (els orgànuls encarregats d’eliminar les proteïnes que la cèl·lula no necessita) està alterada i no es produeix la degradació normal del col·lagen. Així doncs, si, d’una banda, tenim molt més col·lagen, i, d’altra banda, molta menys degradació, es produeix l’acumulació que duria al desenvolupament de la fibrosi.

“Els resultats d’aquesta investigació permetran entendre i desenvolupar estratègies terapèutiques no només per la malaltia de Dent, sinó també altres malalties renals que progressen a fibrosi. Actualment, no hi ha fàrmacs específics per prevenir la progressió d’aquesta malaltia en concret i la diagnosi és difícil per la gran variabilitat fenotípica entre els pacients. Per tant, les úniques opcions terapèutiques fins ara pels pacients són la diàlisi o el trasplantament” explica el Dr. Gerard Cantero-Recasens, investigador principal del grup Fisiopatologia Renal. 

A més,  com explica la Dra. Anna Meseguer, cap del grup de Fisiopatologia Renal del VHIR, “l'estudi de malalties genètiques pediàtriques ens permet identificar més fàcilment els mecanismes relacionats amb la pèrdua de la funció renal, ja que són causades per mutacions úniques i no hi ha patologies associades que puguin emmascarar o dificultar-ne l’estudi dels processos cel·lulars i moleculars. De fet, gràcies a aquest tipus d’investigació, podem conèixer més la malaltia i aprendre més de la biologia humana i de la fisiopatologia renal". L'estudi s'ha portat a terme en col·laboració amb la Dra. Gema Ariceta Cap del Servei de Nefrologia Pediàtrica de l'Hospital Vall d'Hebron i el Dr. Baisong Lu del Wake Forest Institute (USA). 

El treball ha comptat amb el suport de l’Associació de la malaltia de Dent (ASDENT), una associació sense ànim de lucre creada el 2011 amb l’objectiu d’aconseguir fons a favor de la recerca en la malaltia de Dent. De forma sostinguda, ha permès el desenvolupament d’aquest projecte al llarg dels últims 10 anys. A més, aquest treball s’ha pogut realitzar gràcies al suport econòmic del l’Instituto de Salud Carlos III, la Mizutani Foundation for Glycoscience, la fundació SENEFRO i el Ministeri de Ciència i Innovació. 

*Declaració Institucional sobre l’ús d’animals d’experimentació