La Fundación Inocente Inocente ha entregado 21.000 € para financiar un proyecto del Vall d'Hebron Instituto de Investigación (VHIR) que tiene como objetivo estudiar el impacto funcional de las variantes genéticas modificadoras del fenotipo en pacientes que padecen hipomagnesemia familiar con hipercalciuria y nefrocalcinosis (HFHNC), con el objetivo de mejorar el diagnóstico y encontrar nuevas soluciones terapéuticas.

La investigación se enmarca dentro del proyecto 'Futuro Magnéfico' liderado por la asociación Hipofam. El proyecto también tiene una parte asistencial destinada a cubrir los gastos económicos de niños con alguna hipomagnesemia hereditaria. En total, la Fundación Inocente Inocente ha dado 25.000 € para las dos iniciativas, que representarán el 24% del presupuesto de la investigación y el 42% de la parte asistencial.

Entender las causas que provocan una progresión más rápida de la enfermedad en pacientes que presentan la misma mutación.

La HFHNC es una enfermedad renal ultra rara, con una incidencia de menos de una persona por cada millón de habitantes. Está causada por mutaciones en los genes que codifican para la claudina 16 (CLDN16) y la claudina 19 (CLDN19), siendo la mutación de este último la más prevalente entre la población española afectada por esta patología. Las personas afectadas sufren una progresión inexorable hacia la enfermedad renal crónica y el tratamiento renal sustitutivo (diálisis y trasplante) en etapas tempranas de la vida. También son característicos los defectos oculares congénitos que limitan la visión en distintos grados. En la actualidad, no hay ningún tratamiento específico para esta enfermedad, existiendo solo terapias de soporte.

La gran variabilidad fenotípica constatada entre pacientes, incluso entre aquellos que presentan la misma mutación en CLDN19 (p.G20D en homocigosis) y entre miembros de una misma familia, sugiere la existencia de otros factores genéticos, epigenéticos y/o ambientales que podrían estar modulando la gravedad y la progresión de la enfermedad.

Mediante un análisis del exoma completo (WES, por sus siglas en inglés) de los pacientes españoles, el grupo de Fisiopatología Renal del VHIR, dirigido por la Dra. Anna Meseguer, ha identificado 17 variantes genéticas asociadas a fenotipos muy agresivos que podrían explicar, en parte, la rápida pérdida de función renal de pacientes que requieren un trasplante antes de los 5 años de vida.

Para entender cómo la combinación de la mutación p.G20D con algunas de estas variantes contribuye a la manifestación más grave de la enfermedad, se ha propuesto la generación de células madre pluripotentes inducidas (iPSC), a partir de células de la piel de dos hermanos que a pesar de presentar la misma mutación, muestran diferencias destacadas en la progresión de la enfermedad. Las células madre de ambos hermanos serán reprogramadas a células renales y, utilizando la técnica de edición genética CRISPR/Cas9, se generarán diferentes líneas celulares que contendrán o no la mutación causante de la enfermedad en combinación con tres de las variantes genéticas más prometedoras presentes únicamente en el paciente con fenotipo grave. A continuación, se producirán organoides a partir de estas líneas celulares derivadas de los pacientes, para reproducir lo más fielmente posible lo que ocurre en el riñón de los pacientes con HFHNC.

El equipo, entre los que destacan la Dra. Gema Ariceta, jefa del Servicio de nefrología pediátrica, los investigadores principales Dra. Cristina Martínez y Dr. Gerard Cantero, así como la estudiante de doctorado Julieta Torchia, entre otros, prevé que los resultados mejorarán el conocimiento de la fisiopatología de la enfermedad y también promoverán el diseño de nuevas estrategias diagnósticas y terapéuticas para prevenir la progresión de la HFHNC a enfermedad renal terminal. La Dra. Anna Meseguer, jefa del grupo de Fisiopatología Renal, añade "nuestra investigación no solo supondrá un gran avance para los pacientes afectados de HFHNC y sus familias, sino también para los que padecen otras patologías renales que cursan con una evolución clínica similar, como por ejemplo la enfermedad de Dent, ampliando así el alcance de la población que se podrá beneficiar."

La esperanza de obtener un tratamiento específico

Desde la asociación Hipofam se muestran muy satisfechos de poder contribuir a la investigación de esta enfermedad ayudando al VHIR. Destacan la complicidad creada entre la asociación, pacientes y el equipo de investigación del grupo de investigación de fisiopatología renal durante los últimos 9 años que ha permitido avanzar en el conocimiento de la enfermedad gracias al esfuerzo de todos.

Antonio Cabrera, presidente de la asociación explica que "La visión que tenemos y la esperanza de encontrar un tratamiento ha cambiado mucho en estos 9 años porque antes no había ninguna línea de investigación en marcha y ahora con el camino recorrido tenemos una ilusión, sabemos que es cuestión de tiempo, que aún queda y que no será fácil, pero ahora sí que creemos que se podrá llegar a obtener tratamientos que ralenticen la progresión de la enfermedad". Añade que "La línea de investigación que se iniciará con esta donación, es muy innovadora y nos abre todo un abanico de posibilidades que nos ilusiona aún más. Estamos convencidos de que se conseguirán resultados que acaben repercutiendo en los pacientes, y por ello seguiremos apoyando el trabajo del VHIR confiando en su gran profesionalidad, implicación y calidad humana".

Además de la asociación Hipofam, el proyecto cuenta con la implicación de Anaxomics Biotech, que es la empresa responsable de la generación de los modelos matemáticos para la identificación de fármacos, y el Banco Nacional de Líneas Celulares, que forma parte de las Plataformas ISCIII de apoyo a la I+D en Biomedicina.