La Fundació Inocente Inocente ha entregat 21.000 € per finançar un projecte del Vall d’Hebron Institut de Recerca (VHIR) que té com a objectiu estudiar l’impacte funcional de les variants genètiques modificadores del fenotip en pacients que pateixen hipomagnesèmia familiar amb hipercalciúria i nefrocalcinosi (HFHNC), amb l’objectiu de millorar-ne el diagnòstic i trobar noves solucions terapèutiques. 

La investigació s’engloba dintre del projecte 'Futuro Magnéfico' liderat per l’associació Hipofam.  El projecte també té una part assistencial destinada a cobrir les despeses econòmiques d’infants amb alguna hipomagnesèmia hereditària. En total, la Fundació Inocente Inocente  ha donat 25.000 € per les dues iniciatives i que representaran el 24% del cost de la investigació i el 42% de la part assistencial.

Entendre les causes que provoquen una progressió més ràpida de la malaltia en pacients que presenten la mateixa mutació

La HFHNC és una malaltia renal ultra rara, amb una incidència de menys d’una persona per cada milió d’habitants. Està causada per mutacions en els gens que codifiquen per la claudina 16 (CLDN16) i la claudina 19 (CLDN19), sent la mutació d’aquest últim la més prevalent en la població espanyola d’aquesta patologia. Les persones afectades pateixen una progressió inexorable cap a la malaltia renal crònica i el tractament renal substitutiu (diàlisi i trasplantament) en etapes primerenques de la vida. També són característics els defectes oculars congènits que limiten la visió en diferents graus. En l'actualitat, no hi ha cap tractament específic per aquesta malaltia, existint només teràpies de suport.

La gran variabilitat fenotípica constatada entre pacients, fins i tot entre aquells que presenten la mateixa mutació a CLDN19 (p.G20D en homozigosi) i entre membres d'una mateixa família, suggereix l'existència d'altres factors genètics, epigenètics i/o ambientals que podrien estar modulant la gravetat i la progressió de la malaltia.

Mitjançant una anàlisi de l’exoma complert (WES, per les seves sigles en anglès) dels pacients espanyols, el grup de Fisiopatologia Renal del VHIR, dirigit per la Dra. Anna Meseguer, ha identificat 17 variants genètiques associades a fenotips molt agressius que podrien explicar, en part, la ràpida pèrdua de funció renal de pacients que requereixen un trasplantament abans dels 5 anys de vida.

Per entendre com la combinació de la mutació p.G20D amb algunes d'aquestes variants contribueix a la manifestació més greu de la malaltia, s’ha proposat la generació de cèl·lules mare pluripotents induïdes (iPSC), a partir de cèl·lules de la pell de dos germans que malgrat presentar la mateixa mutació, mostren diferències destacades en la progressió de la malaltia. Les cèl·lules mare d’ambdós germans seran reprogramades a cèl·lules renals i, utilitzant la tècnica d’edició gènica CRISPR/Cas9, es generaran diferents línies cel·lulars que contindran o no la mutació causant de la malaltia en combinació amb tres de les variants genètiques més prometedores presents únicament en el pacient amb fenotip greu. Seguidament, es produiran organoides a partir d’aquestes línies cel·lulars derivades dels pacients, per reproduir el més fidelment possible el que passa al ronyó dels pacients amb HFHNC. 

L’equip, entre el qual destaquen la Dra. Gema Ariceta, cap del Servei de nefrologia pediàtrica, els investigadors principals Dra. Cristina Martínez i Dr. Gerard Cantero, així com l’estudiant de doctorat Julieta Torchia, entre d’altres, preveu que els resultats milloraran el coneixement de la fisiopatologia de la malaltia i també promouran el disseny de noves estratègies diagnòstiques i terapèutiques per prevenir la progressió de la HFHNC a malaltia renal terminal. La Dra. Anna Meseguer, cap del grup de Fisiopatologia Renal, afegeix  “la nostra recerca no solament suposarà un gran avanç per als pacients afectats d’HFHNC i les seves famílies, sinó també pels que pateixen altres patologies renals que cursen amb una evolució clínica similar, com per exemple la malaltia de Dent, ampliant així l'abast de la població que se’n podrà beneficiar."

L’esperança d’aconseguir un tractament específic 

Des de l’associació Hipofam es mostren molt satisfets de poder contribuir a la recerca d’aquesta malaltia ajudant al VHIR. Destaquen la complicitat creada entre l’associació, pacients i l’equip d’investigació del grup de recerca de fisiopatologia renal durant els últims 9 anys que ha permès avançar en el coneixement de la malaltia gràcies a l’esforç de tots.

Antonio Cabrera,  president de l’associació explica que “La visió que tenim i l’esperança de trobar un tractament ha canviat molt en aquests 9 anys perquè abans no hi havia cap línia d’investigació en marxa i ara amb el camí recorregut tenim una il·lusió, sabem que és qüestió de temps, que encara queda i que no serà fàcil, però ara sí que creiem que es podrà arribar a obtenir tractaments que alenteixin la progressió de la malaltia”.  Afegeix que “La línia de recerca que s’iniciarà amb aquesta donació, és molt innovadora i ens obre tot un ventall de possibilitats que ens il·lusiona encara més. Estem convençuts que s’aconseguiran resultats que acabin repercutint en els pacients, i per això continuarem recolzant la feina del VHIR confiant en la seva gran professionalitat, implicació i qualitat humana”.

A més de l’associació Hipofam, el projecte compte amb la implicació de Anaxomics Biotech, que és l'empresa responsable de la generació dels models matemàtics per la identificació de fàrmacs, i el Banc Nacional de Línies Cel·lulars, que forma part de les Plataformes ISCIII de suport a la R+D en Biomedicina.