Un estudi liderat pel grup de Fisiopatologia Renal del Vall d’Hebron Institut de Recerca (VHIR) ha identificat una proteïna que podria contribuir a explicar per què la malaltia de Dent, una malaltia renal minoritària, evoluciona de manera molt diferent entre pacients. El treball s’ha dut a terme en col·laboració amb el Servei de Nefrologia Pediàtrica de l’Hospital Universitari Vall d’Hebron i l’European Molecular Biology Laboratory (EMBL) d’Heidelberg (Alemanya), i ha comptat amb el suport de l’Associació de la malaltia de Dent (ASDENT). Els resultats s’han publicat a la Journal of Translational Medicine.

La malaltia de Dent és una malaltia renal minoritària causada per alteracions genètiques que afecten el funcionament del túbul proximal del ronyó. En aproximadament un 60% dels casos, la patologia està causada per mutacions en el gen CLCN5, que codifica la proteïna ClC-5. Aquesta proteïna participa en la reabsorció de proteïnes al ronyó per evitar que es perdin per l’orina. Quan hi ha una mutació en el ClC-5, aquest no funciona correctament, per la qual cosa no es poden reabsorbir les proteïnes de baix pes molecular i petites molècules. Això provoca un deteriorament progressiu de la funció renal als pacients fins al punt de requerir diàlisi o un trasplantament renal. Actualment, no existeix cap tractament curatiu per a la malaltia.

A més a més, hi ha una gran variabilitat en la gravetat de la progressió de la malaltia entre pacients: mentre que alguns mantenen una funció renal estable durant dècades, d’altres pateixen una pèrdua més accelerada que portarà a un fracàs renal, tot requerint diàlisi o un trasplantament. L’estudi publicat recentment pel VHIR ha investigat els mecanismes que podrien explicar aquestes diferències, fins ara poc coneguts.

L’equip ha treballat amb línies cel·lulars del túbul proximal del ronyó que presenten diferents mutacions patogèniques de ClC-5 i han estudiat les proteïnes que interaccionen amb el ClC-5. Entre aquestes proteïnes, han identificat SEC22B, que és necessària perquè ClC-5 arribi correctament a la membrana cel·lular i als endosomes, on realitza la seva funció. “No només és important que ClC-5 tingui una estructura correcta, sinó també que arribi al lloc adequat dins de la cèl·lula. Amb aquest estudi, hem vist que quan el SEC22B està alterat, el ClC-5 no arriba correctament al seu destí i, per tant, no pot funcionar de forma normal”, expliquen la Dra. Mónica Durán i l’Andrea Casal, investigadores del grup de Fisiopatologia Renal del VHIR.

A partir d’aquests resultats, els investigadors plantegen que el SEC22B podria actuar com un modificador del fenotip de la malaltia de Dent. “Si una persona presenta alteracions tant a ClC-5 com a SEC22B, podria tenir una afectació més greu que una persona que només tingui mutacions a ClC-5. Per tant, les alteracions en SEC22B podrien ajudar a explicar part de la variabilitat fenotípica que observem entre pacients amb la malaltia de Dent”, destaca el Dr. Gerard Cantero, investigador principal del grup de Fisiopatologia Renal del VHIR. Les troballes també plantegen la possibilitat que mutacions a SEC22B tinguin un paper causal en la malaltia en alguns pacients en què fins ara no ha estat possible identificar la causa genètica, tot i tenir un fenotip compatible amb la malaltia de Dent.

Un possible biomarcador de la malaltia de Dent

A més d’ajudar a entendre la variabilitat entre pacients, el treball també destaca el potencial de SEC22B com a marcador urinari de la patologia. En aquest treball s’ha fet un estudi pilot on s’ha vist que aquesta proteïna està incrementada en l’orina de pacients i, per tant, podria ser usat com a biomarcador no invasiu de la malaltia de Dent. En aquest sentit, a continuació s’estudiarà si el SEC22B podria ser útil com a biomarcador predictiu de la progressió de la malaltia. “La possibilitat de disposar d’un biomarcador a partir d’una mostra d’orina podria obrir noves vies per oferir un diagnòstic i pronòstic més acurats als i les pacients”, conclou la Dra. Anna Meseguer, qui va ser cap del grup de Fisiopatologia Renal del VHIR fins al 2025.

El treball ha comptat amb el suport de l’Associació de la malaltia de Dent (ASDENT), una associació sense ànim de lucre creada el 2011 amb l’objectiu d’aconseguir fons per a la recerca en la malaltia de Dent. Durant més de deu anys, ha col·laborat en projectes del VHIR en aquesta malaltia. El treball també ha estat finançat per l’Institut de Salut Carlos III, la Mizutani Foundation for Glycoscience, la fundació SENEFRO i el Ministeri de Ciència i Innovació.