Desde que en 2016 se produjo un brote grave de EV-A71 en Cataluña que causó afectaciones neurológicas graves en niños, Vall d’Hebron se convirtió en referencia en la asistencia de estos pacientes y en la investigación de esta infección y sus consecuencias. El trabajo multidisciplinario entre diferentes servicios, unidades y grupos de investigación del Campus Vall d’Hebron ha permitido la publicación de tres nuevos artículos científicos, que han visto la luz este 2021. En dos de estos trabajos publicados, se estudian tanto el brote de rombencefalitis asociado a EV-A71 de hace cinco años como las características genéticas de los pacientes que podrían ser propensos a una mayor gravedad de la infección. La tercera publicación describe el incremento de casos de enterovirus D68 (EV-D68), típicamente respiratorio pero con potencial para causar complicaciones neurológicas en una baja frecuencia de los casos, a raíz de la relajación de las medidas después de la pandemia como resultado de una vigilancia de los enterovirus detectados en nuestro centro.

2016: el brote rombencefalitis asociado a enterovirus A71 en Cataluña

Las infecciones por enterovirus son comunes entre la población infantil y acostumbran a dar síntomas leves en los casos sintomáticos. Aun así, el EV-A71 es conocido por provocar brotes de enfermedad mano-boca-pie con un alto porcentaje de casos con afectación neurológica especialmente en Asia, y en los últimos años y de forma infrecuente, en algunos países europeos. En concreto en nuestro territorio, entre abril y Junio de 2016 tuvo lugar un importante brote de rombencefalitis en niños asociado a la infección por EV-A71 en Cataluña. En estos casos se produce inflamación del tronco cerebral y del cerebelo que aparece con síntomas como la fiebre, temblores, movimientos involuntarios, letargia, dificultad para hablar o tragar, entre otros.

El artículo publicado ahora en The Pediatric Infectious Desease Journal, liderado por Vall d’Hebron, describe las características del brote y las actuaciones de los diferentes servicios de Pediatria de los hospitales del Institut Català de la Salut (ICS): el Hospital Universitario Vall d’Hebron, el Hospital Universitario Germans Trias i Pujol, el Hospital Universitario Dr. Josep Trueta, el Hospital Universitario Joan XXIII, el Hospital Universitario Arnau de Vilanova y el Hospital Verge de la Cinta en Tortosa. “El objetivo del trabajo es compartir la experiencia vivida en 2016 para aportar información que no teníamos en el inicio del brote para que pueda ser de utilidad para establecer prioridades y criterios para la atención hacia los pacientes en futuros brotes similares.”, destaca la Dra. Núria Wörner, pediatra de la Unidad de Urgencias Pediátricas del Hospital Universitario Vall d’Hebron, investigadora del grupo de Infección en el Paciente Pediátrico Inmunodeprimido del Vall d’Hebron Recerca y primera autora de la publicación.   

Para llevar a cabo el análisis se estudiaron 123 pacientes con síntomas compatibles con la infección por enterovirus y que requirieron hospitalización. De estos, se detectó el EV-A71 en 64 i en el resto se detectaron otros tipos de enterovirus o bien no se identificó ninguno. Respecto al tratamiento, 44 de los 64 pacientes recibieron inmunoglobulinas para ayudar a combatir la infección y 27 recibieron corticoides para rebajar la inflamación.

A pesar de los numerosos casos hospitalizados y la necesidad de ingresar en la UCI pediátrica de seis de ellos, la evolución fue favorable en la gran mayoría de ellos sin ningún tipo de secuelas transcurridos seis meses, solo con la excepción de un paciente con encelopatia isquémica hipóxica. 

A este respecto, tal como describen los investigadores una vez transcurrido el brote, la buena evolución posterior de los pacientes y el riesgo de complicaciones de la infección derivada del uso de corticosteroides revelan que en futuros casos sería conveniente ajustar el tratamiento en función de cada paciente y de su gravedad. Esto permitiría reducir tratamientos innecesarios, así como pruebas diagnósticas y monitorizaciones de pacientes de los cuales no se esperan complicaciones.

Desde el Hospital Vall d’Hebron, en el estudio participaron la Unidad de Urgencias Pediátricas y los Servicios de Microbiología, Radiología Pediátrica y Medicina Preventiva.  

Mutaciones que explican algunos casos graves

Entre las preguntas que abordan los investigadores se encuentra el porqué de los casos más graves derivados de la infección. ¿Por qué algunos niños al infectarse por enterovirus tienen síntomas muy leves mientras que otros pueden acabar en la UCI pediátrica? Un estudio publicado en la revista Journal of Experimental Medicine ha aportado evidencias respecto a la presencia de mutaciones en genes humanos relacionados con el sistema inmunitario que podrían aumentar el riesgo de sufrir complicaciones derivadas de la infección. En el estudio, liderado por la Universidad Rockefeller de Nueva York y el Instituto Nacional de la Santé et de la Reserche Médicale de París, han participado el grupo de Inmunología Translacional y el grupo de Infección en el Paciente Pediátrico Inmunodeprimido del Vall d’Hebron Recerca.

Los investigadores describen los casos de dos niños ingresados en Vall d’Hebron de 3,5 años y 12 meses que se infectaron por enterovirus EV-30 y EV-A71, respectivamente, y desarrollaron rombencefalitis, aunque la evolución fue finalmente buena. En ambos casos se encontraron mutaciones en genes implicados en la respuesta inmunitaria contra los virus. Concretamente, el paciente de 3,5 años tenía mutaciones del gen TLR3 y, en el caso del paciente de 12 meses, el gen con mutación era el MDA5. “Tanto el TLR3 como el MDA5 están relacionados con la respuesta inmunitaria inicial, que se lleva a cabo a través de los interferones de tipo I (IFN-I). Estos interferones tienen un papel relevante en la respuesta contra las infecciones por enterovirus, evitando su replicación descontrolada.”, explica el doctor Roger Colobran, jefe del grupo de Inmunología Translacional del Vall d’Hebron Recerca. Por tanto, alteraciones en esta respuesta inmunitaria se relacionarían con un mayor riesgo de sufrir una enfermedad grave.   

Cabe destacar que esta mayor gravedad tiene lugar en la primera infección por el virus, que afectaría a la memoria inmunitaria y, por tanto, estos niños estarían igualmente protegidos ante posibles reinfecciones del mismo virus. “Pero es importante conocer estas variantes genéticas que sí podrían estar relacionadas con una respuesta inmunitaria insuficiente, no solo por enterovirus, sino también para otros virus como el herpesvirus o el rinovirus.” Indica el Dr. Pere Soler-Palacín, jefe de la Unidad de Patología Infecciosa e Inmunodeficiencias de Pediatría del Hospital Universitario Vall d’Hebron y del grupo de Infección en el Paciente Pediátrico Inmunodeprimido del Vall d’Hebron Recerca.

De hecho, no es la primera vez que mutaciones en estas vías relacionadas con la inmunidad por IFN-I se asocian también a otras infecciones virales. Durante el último año, el mismo equipo de investigación ha encontrado también defectos genéticos e inmunológicos relacionados con casos graves de COVID-19.

2021: Vigilancia del enterovirus D68

La labor de investigación en enterovirus por parte de Vall d’Hebron no queda solamente en la respuesta frente a un brote, sino que desde 2014 hace un seguimiento de los tipos de enterovirus detectados y de las características clínicas asociadas a la infección, tanto en el paciente hospitalizado como en el paciente ambulatorio, para poder tomar medidas con previsión, si fuera necesario.

En los últimos meses, por ejemplo, el foco de atención se ha centrado en el seguimiento del enterovirus D68 (EV-D68). Se trata de un virus mayoritariamente respiratorio que causa epidemias cada dos años, generalmente cerca del otoño, y del cual este año se están detectando mayor número de casos que en años anteriores. “Este aumento de casos concuerda con la estacionalidad bienal del virus según datos desde 2014, pero está siendo especialmente importante a causa de la relajación de las medidas derivadas de la pandemia, como por ejemplo las restricciones de viajes, el cierre de los colegios o la distancia social, y una no circulación durante 2020, que es cuando se la esperaba.”, razona el Dr. Andrés Antón, responsable de la Unidad de Virus Respiratorios del Servicio de Microbiología del Hospital Vall d’Hebron e investigador del grupo de Microbiología del Vall d’Hebron Recerca. Y es que, en el último año, la transmisión de virus respiratorios se ha visto afectada por las restricciones de la pandemia de COVID-19, y esto ha ocasionado que los niños no hayan estado expuestos a este tipo de virus previamente favoreciendo los brotes durante estos meses tras la apertura.

En el estudio que ha sido publicado este otoño en Eurosurveillance han participado 36 instituciones de 18 países Europeos en respuesta al incremento de infecciones por EV-D68 en Europa, y que ya han colaborado previamente como miembros activos de la European Non-Polio Enterovirus Network. Entre el 31 de julio y el 14 de octubre se identificaron 139 casos en 12 países, entre los cuales se encuentran 10 casos del Estado. “En la gran mayoría de los casos en nuestro centro solo aparecen síntomas respiratorios leves que no requieren hospitalización, aunque en algunos de ellos se ha encontrado afectación neurológica. Es por eso que es necesario hacer un seguimiento continuado y estar alerta respecto a la evolución del virus.”, afirma la Dra. Jorgina Vila, especialista de la Unidad de Hospitalización Pediátrica de Vall d’Hebron e investigadora del grupo de Infección en el Paciente Pediátrico Inmunodeprimido del Vall d’Hebron Recerca.

Este ha sido un estudio internacional con participación de la Unidad de Hospitalización Pediátrica del Servicio de Pediatría y de la Unidad de Virus Respiratorios del Servicio de Microbiología del Hospital Vall d’Hebron y de los grupos de Microbiología y de Infección en el Paciente Pediátrico Inmunodeprimido del Vall d’Hebron Recerca, que es la continuación de una vigilancia clínica y virológica iniciada en 2014.