Des que el 2016 es produís un brot greu d’EV-A71 a Catalunya que va causar afectacions neurològiques greus en infants, Vall d’Hebron es va convertir en referent per a l’assistència d’aquests pacients i en la recerca d’aquesta infecció i les seves conseqüències. El treball multidisciplinari entre diferents serveis, unitats i grups de recerca del Campus Vall d’Hebron ha permès la publicació de tres nous articles científics, que han vist la llum aquest 2021. En dos d’aquest treballs publicats, s’estudien tant el brot de rombencefalitis associat a EV-A71 de fa cinc anys com les característiques genètiques dels pacients que podrien predisposar a una major gravetat de la infecció. La tercera publicació descriu l’increment de casos d’enterovirus D68 (EV-D68), típicament respiratori però amb potencialitat per a causar complicacions neurològiques en una baixa freqüència del casos, arran de la relaxació de les mesures després de la pandèmia com a resultat d’una vigilància dels enterovirus detectats en el nostre centre.

2016: el brot de rombencefalitis associat a enterovirus A71 a Catalunya

Les infeccions per enterovirus són comuns entre la població infantil i acostumen a donar símptomes lleus en el casos simptomàtics. Tot i així, l’EV-A71 és conegut per provocar brots de malaltia mà-boca-peu amb un alt percentatge de casos amb afectació neurològica sobretot a Àsia i, en els últims anys i de forma infreqüent, en alguns països europeus. En concret en el nostre territori, entre els mesos d’abril i juny de 2016 va tenir lloc un brot important de rombencefalitis en infants associat a la infecció per EV-A71 a Catalunya. En aquests casos es produeix inflamació del tronc cerebral i el cerebel que apareix amb símptomes com la febre, tremolor, moviments involuntaris, letargia, dificultat per parlar o empassar, entre d’altres.

L’article publicat ara a The Pediatric Infectious Disease Journal, liderat per Vall d’Hebron, descriu les característiques del brot i les actuacions portades a terme en aquell moment gràcies a la col·laboració dels diferents serveis de Pediatria dels hospitals de l’Institut Català de la Salut (ICS): l’Hospital Universitari Vall d’Hebron, l’Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, l’Hospital Universitari Dr. Josep Trueta, l’Hospital Universitari Joan XXIII, l’Hospital Universitari Arnau de Vilanova i l’Hospital de Tortosa Verge de la Cinta. “L’objectiu del treball és compartir l’experiència viscuda el 2016 per aportar informació que no teníem a l’inici del brot perquè pugui ser d’utilitat per establir prioritats i criteris per a l’atenció dels pacients en possibles futurs brots similars”, destaca la Dra. Núria Wörner, pediatra de la Unitat d’Urgències Pediàtriques de l’Hospital Universitari Vall d’Hebron, investigadora del grup d’Infecció en el Pacient Pediàtric Immunodeprimit del Vall d’Hebron Recerca i primera autora de la publicació.

Per dur a terme l’anàlisi, es van estudiar 123 pacients amb símptomes compatibles amb la infecció per enterovirus i que van requerir hospitalització. D’aquests, en 64 es va detectar EV-A71 i, en la resta, es van detectar altres tipus d’enterovirus o no se’n va identificar cap. Respecte el tractament, 44 dels 64 van rebre immunoglobulines per ajudar a combatre la infecció i 27 van rebre corticosteroides per rebaixar la inflamació.

Tot i l’elevat nombre de casos hospitalitzats i la necessitat d’ingrés a l’UCI pediàtrica de sis d’ells, l’evolució va ser favorable en la gran majoria d’ells sense cap tipus de seqüeles al cap de sis mesos, només amb l’excepció d’un pacient amb encefalopatia isquèmica hipòxica.

En aquest sentit, tal i com descriuen els investigadors un cop passat el brot, la bona evolució posterior dels pacients i el risc de complicacions de la infecció derivada de l’ús de corticosteroides revelen que en casos futurs seria convenient ajustar el tractament en funció de cada pacient i de la seva gravetat. Això permetria reduir tractaments innecessaris, així com també proves diagnòstiques i monitorització de pacients dels quals no s’esperen complicacions.

Des de l’Hospital Vall d’Hebron, en l’estudi van participar la Unitat d’Urgències Pediàtriques i els Serveis de Microbiologia, Radiologia Pediàtrica i Medicina Preventiva.

Mutacions que expliquen alguns casos greus

Entre les preguntes que aborden els investigadors es troba el perquè dels casos més greus derivats de la infecció. Per què alguns infants, a l’infectar-se per enterovirus, tenen símptomes molt lleus mentre que altres poden acabar a l’UCI pediàtrica? Un treball publicat a la revista Journal of Experimental Medicine ha aportat evidència respecte la presència de mutacions en gens humans relacionats amb el sistema immunitari que podrien augmentar el risc de patir complicacions derivades de la infecció. En el treball, liderat per la Universitat Rockefeller de Nova York i l’Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale de París, han participat el grup d’Immunologia Translacional i el grup d’Infecció en el Pacient Pediàtric Immunodeprimit del Vall d’Hebron Recerca.

Els investigadors descriuen els casos de dos infants ingressats a Vall d’Hebron de 3,5 anys i 12 mesos que es van infectar pels enterovirus EV-30 i EV-A71, respectivament, i van desenvolupar rombencefalitis, tot i que l’evolució va ser finalment bona. En ambdós casos es van trobar mutacions en gens implicats en la resposta immunitària contra els virus. Concretament, el pacient de 3,5 anys tenia mutacions al gen TLR3 i, en el cas del pacient de 12 mesos, el gen mutat era el MDA5. “Tant TLR3 com MDA5 estan relacionats amb la resposta immunitària inicial, que es duu a terme a través dels interferons de tipus I (IFN-I). Aquests interferons tenen un paper rellevant en la resposta contra les infeccions per enterovirus, evitant la seva replicació descontrolada”, explica el Dr. Roger Colobran, cap del grup d’Immunologia Translacional del Vall d’Hebron Recerca. Per tant, alteracions en aquesta resposta immunitària es relacionarien amb un major risc de patir una malaltia greu.

Cal destacar que aquesta major gravetat té lloc en la primera infecció pel virus, però no afectaria a la memòria immunitària i, per tant, aquests infants estarien igualment protegits davant possibles reinfeccions pel mateix virus. “Però és important conèixer aquestes variants genètiques que sí podrien estar relacionades amb una resposta immunitària insuficient, no només per enterovirus, sinó també per a altres virus com l’herpesvirus o el rinovirus”, indica el Dr. Pere Soler-Palacín, cap de la Unitat de Patologia Infecciosa i Immunodeficiències de Pediatria de l’Hospital Universitari Vall d’Hebron i del grup d'Infecció en el Pacient Pediàtric Immunodeprimit del Vall d’Hebron Recerca.

De fet, no és la primera vegada que mutacions en aquestes vies relacionades amb la immunitat per IFN-I s’associen també a altres infeccions virals. Durant l’últim any, el mateix equip de recerca ha trobat també defectes genètics i immunològics relacionats amb casos greus de COVID-19.

2021: Vigilància de l’enterovirus D68

La tasca de recerca en enterovirus per part de Vall d’Hebron no queda només en la resposta davant un brot, sinó que des de 2014 fa un seguiment dels tipus d’enterovirus detectats i de les característiques clíniques associades a la infecció, tant en el pacient hospitalitzat com en el pacient ambulatori, per poder prendre mesures amb previsió, si fos necessari.

En els últims mesos, per exemple, el focus d’atenció s’ha centrat en el seguiment de l’enterovirus D68 (EV-D68). Es tracta d’un virus majoritàriament respiratori que causa epidèmies cada dos anys, generalment cap a la tardor, i del qual enguany s’estan detectant un major nombre de casos que en anys previs. “Aquest augment de casos concorda amb l’estacionalitat biennal del virus segons dades des de 2014, però està essent especialment important a causa de la relaxació de les mesures derivades de la pandèmia, com ara les restriccions de viatges, el tancament d’escoles o la distància social, i una no circulació durant 2020, que és quan se l’esperava”, raona el Dr. Andrés Antón, responsable de la Unitat de Virus Respiratoris del Servei de Microbiologia de l’Hospital Vall d’Hebron i investigador del grup de Microbiologia del Vall d’Hebron Recerca. I és que, en l’últim any, la transmissió de virus respiratoris s’ha vist afectada per les restriccions per la pandèmia de COVID-19, i això ha fet que els infants no hagin estat exposats a aquest tipus de virus prèviament afavorint els brots durant aquests mesos després de l’obertura.

En l’estudi que ha estat publicat aquesta tardor a Eurosurveillance han participat 36 institucions de 18 països Europeus en resposta a l’increment d’infeccions per EV-D68 a Europa, i que ja han col·laborat prèviament com a membres actius de la European Non-Polio Enterovirus Network. Entre el 31 de juliol i el 14 d’octubre es van identificar 139 casos a 12 països, entre els quals es troben 10 casos de l’Estat. “En la gran majoria dels casos en el nostre centre només apareixen símptomes respiratoris lleus que no requereixen hospitalització, tot i que en alguns d’ells s’ha trobat afectació neurològica. És per això que cal fer un seguiment continuat i estar alerta respecte l’evolució del virus”, afirma la Dra. Jorgina Vila, especialista de la Unitat d’Hospitalització Pediàtrica de Vall d’Hebron i investigadora del grup d’Infecció en el Pacient Pediàtric Immunodeprimit del Vall d’Hebron Recerca

Aquest ha estat un estudi internacional amb participació de la Unitat d’Hospitalització Pediàtrica del Servei de Pediatria i de la Unitat de Virus Respiratoris del Servei de Microbiologia de l’Hospital Vall d’Hebron i els grups de Microbiologia i d’Infecció en el Pacient Pediàtric Immunodeprimit del Vall d’Hebron Recerca, que és continuació d’una vigilància clínica i virològica iniciada en 2014.