Un equip del Vall d’Hebron Institut de Recerca (VHIR) ha demostrat el potencial d’una nova tecnologia genòmica per millorar el diagnòstic de l’angioedema hereditari, una malaltia minoritària. Gràcies a aquesta eina, s’ha identificat una alteració genètica fins ara indetectable en una família que feia dues dècades que no tenia un diagnòstic genètic. L’estudi ha estat liderat pel grup d’Immunologia Translacional del VHIR en col·laboració amb el grup de Malalties Sistèmiques del VHIR, els Serveis d’Immunologia i d’Al·lergologia de l’Hospital Universitari Vall d’Hebron, així com amb el Radboud University Medical Center (Països Baixos). Els resultats s’han publicat a la revista Journal of Clinical Immunology.

L’angioedema hereditari afecta aproximadament una de cada 50.000 persones a tot el món. Es caracteritza per episodis recurrents d’inflor que, en els casos més greus, poden provocar una obstrucció de les vies respiratòries.

La majoria de casos estan causats per alteracions en el gen SERPING1 que donen lloc a l’anomenat angioedema hereditari per dèficit de l’inhibidor de C1. Tot i que existeixen diverses tècniques genètiques per identificar aquestes alteracions, aquestes presenten limitacions i fins a un 5-10% dels pacients continuen sense un diagnòstic genètic confirmat.

El potencial del mapeig òptic del genoma

Aquest estudi mostra com una tècnica nova d’anàlisi genètica, anomenada mapeig òptic del genoma (OGM, per les sigles de l’anglès optical genome mapping), pot ajudar a identificar alteracions genètiques complexes que fins ara podien passar desapercebudes amb les tècniques convencionals, com la seqüenciació estàndard.

Aquesta tècnica, que ja s’havia utilitzat prèviament per a altres malalties genètiques, permet obtenir fragments llargs d’ADN que es marquen amb fluorescència en punts concrets. Aquestes imatges es poden comparar amb el mapa de referència del genoma humà i permeten identificar diferències. “Hem vist que l’OGM és una eina útil per detectar alteracions estructurals del gen SERPING1, com ara la inserció o la pèrdua de fragments d’ADN. Com que aquest tipus d’alteracions són relativament freqüents en aquesta malaltia, aquesta tècnica pot ser especialment útil quan els mètodes convencionals no permeten arribar al diagnòstic genètic”, assegura el Dr. Roger Colobran, cap del grup d’Immunologia Translacional del VHIR.

Una troballa clau en una família sense diagnòstic genètic

El treball no només ha confirmat alteracions ja conegudes, sinó que ha permès detectar-ne de noves. Concretament, descriu per primera vegada un cas en què la malaltia està causada per la inserció d’un element mòbil dins del gen SERPING1, fet que n’altera el funcionament. La identificació d’aquest cas ha estat possible en una família atesa a Vall d’Hebron, amb tres generacions afectades que, tot i tenir un diagnòstic clínic clar, feia més de 20 anys que no tenien una confirmació genètica.

Els elements mòbils són petits fragments d’ADN amb capacitat de desplaçar-se o copiar-se dins del genoma i que són molt difícils de detectar. Alguns d’ells són restes antigues de virus que es van integrar a l’ADN humà fa milions d’anys i que han quedat com una empremta evolutiva. “L’OGM va ser clau per detectar aquesta inserció, però per identificar exactament quin element mòbil era i com s’havia incorporat al genoma vam utilitzar una tècnica que permet llegir fragments llargs d’ADN (LR-WGS). La combinació d’aquestes eines ens ha permès definir amb precisió una alteració que fins ara no s’havia pogut detectar”, explica la Dra. Laura Batlle-Masó, investigadora del grup d’Immunologia Translacional del VHIR.

Els resultats de l’estudi indiquen que la combinació de noves tecnologies genòmiques, com el mapeig òptic del genoma i la seqüenciació de fragments llargs d’ADN, pot millorar significativament el diagnòstic de malalties minoritàries.

“Aquests resultats ajuden a explicar per què alguns pacients amb un diagnòstic clínic clar continuen sense una causa genètica identificada. Integrar aquestes noves eines permet obrir la porta a resoldre casos que fins ara quedaven sense resposta i avançar cap a una medicina més personalitzada”, explica la Dra. Mar Guilarte, facultativa especialista del Servei d’Al·lergologia i coordinadora de Unitat d'Angioedema Hereditari nens i adults (CSUR) de l’Hospital Universitari Vall d’Hebron i investigadora del grup de Malalties Sistèmiques del VHIR.

Tot i que aquesta tècnica encara no està disponible de manera rutinària als hospitals, els investigadors apunten que podria incorporar-se en un futur proper i ser útil no només per a l’angioedema hereditari, sinó també per a moltes altres malalties genètiques.

Aquesta recerca ha estat finançada directament per l’Instituto de Salud Carlos III mitjançant el projecte PI23/00161, cofinançat pel Fons Europeu de Desenvolupament Regional (FEDER). Part d’aquest treball s’ha desenvolupat dins el consorci Solve-RD, i ha comptat amb el suport de la Xarxa Europea de Referència per a les Malalties Immunitàries Minoritàries, Autoinflamatòries i Autoimmunes (ERN-RITA). La Dra. Laura Batlle-Masó gaudeix d’una beca postdoctoral “Sara Borrell” (CD24/00011) de l’Instituto de Salud Carlos III.