Un equipo del Vall d’Hebron Instituto de Investigación (VHIR) ha demostrado el potencial de una nueva tecnología genómica para mejorar el diagnóstico del angioedema hereditario, una enfermedad minoritaria. Gracias a esta herramienta, se ha identificado una alteración genética hasta ahora indetectable en una familia que llevaba dos décadas sin diagnóstico genético. El estudio ha sido liderado por el Grupo de Inmunología Traslacional del VHIR en colaboración con el Grupo de Enfermedades Sistémicas del VHIR, los Servicios de Inmunología y de Alergología del Hospital Universitario Vall d’Hebron, así como con el Radboud University Medical Center (Países Bajos). Los resultados se han publicado en la revista Journal of Clinical Immunology.

El angioedema hereditario afecta aproximadamente a una de cada 50.000 personas en todo el mundo. Se caracteriza por episodios recurrentes de inflamación que, en los casos más graves, pueden provocar una obstrucción de las vías respiratorias.

La mayoría de los casos están causados por alteraciones en el gen SERPING1 que dan lugar al denominado angioedema hereditario por déficit del inhibidor de C1. Aunque existen diversas técnicas genéticas para identificar estas alteraciones, presentan limitaciones y entre un 5 % y un 10 % de los pacientes continúan sin un diagnóstico genético confirmado.

El potencial del mapeo óptico del genoma

Este estudio muestra cómo una nueva técnica de análisis genético, denominada mapeo óptico del genoma (OGM, por las siglas en inglés de optical genome mapping), puede ayudar a identificar alteraciones genéticas complejas que hasta ahora podían pasar desapercibidas con las técnicas convencionales, como la secuenciación estándar.

Esta técnica, que ya se había utilizado previamente para otras enfermedades genéticas, permite obtener fragmentos largos de ADN que se marcan con fluorescencia en puntos concretos. Estas imágenes se pueden comparar con el mapa de referencia del genoma humano y permiten identificar diferencias. “Hemos visto que el OGM es una herramienta útil para detectar alteraciones estructurales del gen SERPING1, como la inserción o la pérdida de fragmentos de ADN. Dado que este tipo de alteraciones son relativamente frecuentes en esta enfermedad, esta técnica puede ser especialmente útil cuando los métodos convencionales no permiten alcanzar el diagnóstico genético”, asegura el Dr. Roger Colobran, jefe del grupo de Inmunología Traslacional del VHIR.

Un hallazgo clave en una familia sin diagnóstico genético

El trabajo no solo ha confirmado alteraciones ya conocidas, sino que ha permitido detectar otras nuevas. Concretamente, describe por primera vez un caso en el que la enfermedad está causada por la inserción de un elemento móvil dentro del gen SERPING1, lo que altera su funcionamiento. La identificación de este caso ha sido posible en una familia atendida en Vall d’Hebron, con tres generaciones afectadas que, a pesar de tener un diagnóstico clínico claro, llevaban más de 20 años sin confirmación genética.

Los elementos móviles son pequeños fragmentos de ADN con capacidad de desplazarse o copiarse dentro del genoma y que son muy difíciles de detectar. Algunos de ellos son restos antiguos de virus que se integraron en el ADN humano hace millones de años y que han quedado como una huella evolutiva. “El OGM fue clave para detectar esta inserción, pero para identificar exactamente qué elemento móvil era y cómo se había incorporado al genoma, utilizamos una técnica que permite leer fragmentos largos de ADN (LR-WGS). La combinación de estas herramientas nos ha permitido definir con precisión una alteración que hasta ahora no se había podido detectar”, explica la Dra. Laura Batlle-Masó, investigadora del grupo de Inmunología Traslacional del VHIR.

Los resultados del estudio indican que la combinación de nuevas tecnologías genómicas, como el mapeo óptico del genoma y la secuenciación de fragmentos largos de ADN, puede mejorar significativamente el diagnóstico de enfermedades minoritarias.

“Estos resultados ayudan a explicar por qué algunos pacientes con un diagnóstico clínico claro continúan sin una causa genética identificada. Integrar estas nuevas herramientas permite abrir la puerta a resolver casos que hasta ahora quedaban sin respuesta y avanzar hacia una medicina más personalizada”, explica la Dra. Mar Guilarte, facultativa especialista del Servicio de Alergología y coordinadora de la Unidad de Angioedema Hereditario niños y adultos (CSUR) del Hospital Universitario Vall d’Hebron e investigadora del grupo de Enfermedades Sistémicas del VHIR.

Aunque esta técnica aún no está disponible de forma rutinaria en los hospitales, los investigadores apuntan que podría incorporarse en un futuro próximo y ser útil no solo para el angioedema hereditario, sino también para muchas otras enfermedades genéticas.

Esta investigación ha sido financiada directamente por el Instituto de Salud Carlos III mediante el proyecto PI23/00161, cofinanciado por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER). Parte de este trabajo se ha desarrollado en el consorcio Solve-RD, y ha contado con el apoyo de la Red Europea de Referencia para las Enfermedades Inmunitarias Minoritarias, Autoinflamatorias y Autoinmunes (ERN-RITA). La Dra. Laura Batlle-Masó cuenta con una beca posdoctoral “Sara Borrell” (CD24/00011) del Instituto de Salud Carlos III.