Profesionales del Vall d’Hebron Instituto de Investigación (VHIR) y del Hospital Universitario Vall d’Hebron, en colaboración con el Servicio de Alergología del Hospital Universitario de Santa Maria de Lleida y el Instituto de Investigación Biomédica (IRBLleida), han descrito el primer caso documentado en el mundo de transmisión de angioedema hereditario asociado al gen F12 a través de un donante de esperma anónimo.

El trabajo, publicado en la revista científica Frontiers in Immunology, pone de manifiesto la identificación de varios casos portadores de la misma variante genética, todos ellos concebidos mediante técnicas de reproducción asistida a partir de un único donante.

La investigación se inició a partir del caso de una paciente que presentaba episodios recurrentes de hinchazón (angioedema) en la cara y en otras partes del cuerpo sin causa aparente y sin respuesta a los tratamientos antialérgicos habituales. Las pruebas descartaron un origen alérgico y apuntaron a una forma rara de angioedema hereditario. El análisis genético identificó la variante T328K del gen F12, asociada a una forma de la enfermedad mediada por bradicinina. Esta variante es una variante recurrente que causa la enfermedad en casi el 100 % de los casos de angioedema hereditario asociado a F12.

En el marco del estudio posterior, se detectó la misma variante en otras personas concebidas con el esperma del mismo donante, mientras que no estaba presente en la línea materna analizada. Este hallazgo hizo sospechar que la mutación podía proceder del donante.

Los investigadores contactaron con la clínica de fertilidad correspondiente, que coordinó el estudio con el banco de esperma. Las pruebas genéticas confirmaron que el donante era portador heterocigoto de la variante T328K del gen F12.

Tras esta confirmación, la clínica inició un proceso de notificación a las mujeres que habían utilizado esperma de este donante.

Este procedimiento permitió identificar a otros portadores de la misma variante genética, algunos de ellos actualmente sin manifestaciones clínicas.

“Desde el punto de vista genético, este caso es especialmente relevante porque demuestra cómo una variante patogénica puede pasar desapercibida en un donante asintomático y transmitirse a varios descendientes”, explica el Dr. Roger Colobran, jefe del grupo de Inmunología Traslacional del VHIR.

Una enfermedad minoritaria con afectación diferente según el sexo

El angioedema hereditario es una enfermedad genética poco frecuente que provoca episodios recurrentes de hinchazón en la piel, el aparato digestivo o las vías respiratorias. En algunos casos puede llegar a ser potencialmente grave.

Se trata de una enfermedad genética dominante; por tanto, es suficiente con tener una sola copia del gen afectada para desarrollar la enfermedad. Sin embargo, presenta penetrancia incompleta y expresividad variable, es decir, la aparición y la gravedad de los síntomas no es igual en todas las personas portadoras de la mutación.

La forma asociada al gen F12 tiene una característica particular: afecta de manera diferente a hombres y mujeres. En los hombres portadores, la probabilidad de desarrollar síntomas es muy baja, mientras que en las mujeres portadoras puede llegar al 60–80 %, a menudo influida por factores hormonales. Esto hace posible que hombres completamente asintomáticos transmitan la variante genética sin saberlo.

“Para los clínicos, es importante pensar en esta enfermedad cuando una paciente presenta episodios de hinchazón recurrentes que no responden al tratamiento antialérgico convencional, especialmente si existe una relación con los estrógenos, como en el caso de tomar anticonceptivos orales o durante el embarazo”, destaca la Dra. Mar Guilarte, facultativa especialista del Servicio de Alergología y coordinadora de la Unidad de Angioedema Hereditario de niños y adultos (CSUR) del Hospital Universitario Vall d’Hebron e investigadora del grupo de Enfermedades Sistémicas del VHIR.

Implicaciones para la reproducción asistida

Los investigadores destacan que este caso pone de manifiesto los retos que plantean las enfermedades genéticas dominantes con penetrancia incompleta en los programas de donación de gametos. Actualmente, el cribado genético de los donantes se centra principalmente en enfermedades infecciosas y en algunas enfermedades recesivas frecuentes. Según los autores, los resultados de este estudio sugieren que, en determinadas regiones donde esta variante es más prevalente, podría valorarse el cribado dirigido del gen F12.

El estudio ha sido liderado por los investigadores Lluís Marquès, Laura Batlle-Masó, Eva Alcoceba, Sílvia Lara, Aina Aguiló, Johana Gil-Serrano, Mar Guilarte y Roger Colobran, profesionales del Hospital Universitario de Santa Maria, Hospital Universitario Vall d’Hebron, Instituto de Investigación Biomédica (IRBLleida) y Vall d’Hebron Instituto de Investigación (VHIR).