Investigadors del grup de recerca en http://www.vhir.org/portal1/grup-equip.asp?s=recerca&contentid=186912 Malalties Neurodegeneratives del Vall d'Hebron Institut de Recerca (VHIR), liderat pel Dr. Miquel Vila, han aconseguit per primera vegada establir un vincle funcional entre els nivells intracel.lulars del pigment neuronal neuromelanina i la disfunció de les neurones dopaminèrgiques que dóna lloc a la malaltia de Parkinson. Així, els investigadors han observat que l'acumulació progressiva de neuromelanina que es produeix amb l'envelliment acaba causant la disfunció i degeneració d'aquestes neurones i quan supera un cert llindar, dóna lloc a les característiques típiques de la malaltia de Parkinson. A més, els investigadors han demostrat que modulant els nivells de neuromelanina per sota d'aquest llindar patològic es pot prevenir l'aparició de la malaltia en un model experimental. Així ho descriuen en un article publicat a la revista https://www.nature.com/articles/s41467-019-08858-y" Nature Communications.La malaltia de Parkinson es produeix per la pèrdua de neurones d'una regió anomenada substància negra del cervell, encarregada de la producció de dopamina i, entre altres funcions, de la regulació del moviment voluntari. El dèficit de dopamina en les regions cerebrals innervades per aquestes neurones produeix l'aparició dels símptomes motors característics de la malaltia. Amb l'edat, que és el principal factor de risc per desenvolupar malaltia de Parkinson, les neurones dopaminèrgiques de la substància negra van acumulant progressivament un pigment anomenat neuromelanina, de característiques similars a la melanina de la pell, i que pot arribar a ocupar la totalitat de la neurona, donant a la substància negra del cervell l'aspecte marró fosc que el seu nom indica. Des de 1919, ara fa cent anys, se sap que les neurones que contenen neuromelanina són les que degeneren de manera preferencial en la malaltia de Parkinson. Malgrat això, el possible rol de la neuromelanina en la malaltia de Parkinson s'ha mantingut desconegut fins ara, ja que, a diferència dels humans, els animals d'experimentació que s'utilitzen al laboratori no tenen neuromelanina. Per superar aquest obstacle, els investigadors del VHIR han desenvolupat per manipulació genètica el primer model animal d'experimentació que produeix i acumula neuromelanina amb l'edat en quantitats similars als humans.Model animal amb neuromelaninaés sabut que la neuromelanina es produeix a partir de la dopamina però, mentre que la via de síntesis de la melanina de la pell està molt ben estudiada, els mecanismes de formació de la neuromelanina al cervell són encara desconeguts. A la pell, la melanina es forma per l'acció de l'enzim tirosinasa. Aquest enzim també es troba en el cervell, en quantitats baixes, però no se sabia si tenia algun paper en la síntesi de neuromelanina. Els investigadors van sobre-expressar la tirosinasa a la substància negra de rossegadors (rata i ratolí) i van observar que aquests animals, que normalment no tenen neuromelanina, començaven a produir-la i que aquesta s'acumulava progressivament amb l'edat fins a arribar a uns nivells equivalents a cervells humans envellits, arribant a ocupar tota la neurona. Aquests animals representen el primer model experimental en rosegadors que produeix i acumula neuromelanina equivalent a la humana. Amb aquest nou model animal, els investigadors podien ara respondre a la pregunta de si l'acumulació progressiva de neuromelanina a l'interior d'una neurona pot arribar a afectar el funcionament normal de la cèl.lula.Llindar patològic d'acumulació intracel.lular de neuromelaninaFent servir aquest nou model animal de producció de neuromelanina, vàrem observar que, a partir d'un cert llindar d'acumulació intracel.lular d'aquest pigment, les neurones començaven a presentar alteracions funcionals i degeneració, de manera que aquests animals acabaven desenvolupant totes les característiques típiques, motores i neuropatològiques, de la malaltia de Parkinson", explica el Dr. Miquel Vila, investigador ICREA i cap del grup de recerca en Malalties Neurodegeneratives del VHIR i del CIBER de Malalties Neurodegeneratives (CIBERNED).Per comprovar si aquesta observació es podia traslladar als humans, els investigadors van mesurar els nivells de neuromelanina intracel.lular en cervells humans envellits sans i cervells envellits de malalts de Parkinson. En els cervells humans envellits sense Parkinson els nivells de neuromelanina intracel.lular estan per sota del llindar patològic, en canvi, en els cervells amb Parkinson les neurones ja tenen uns nivells de neuromelanina per sobre d'aquest llindar. "Fins i tot vàrem comprovar que en cervells d'individus pre-Parkinsonians, és a dir, en fases molt incipients de la malaltia en les quals encara no es manifesta la simptomatologia però en la que ja hi ha alteracions neuropatològiques, l'acumulació de neuromelanina ja està per sobre del llindar patològic, suggerint que si aquestes persones haguessin viscut més temps probablement haurien acabat desenvolupant la malaltia de Parkinson", afegeix. Modulació terapèutica dels nivells de neuromelanina intracel.lular Per determinar si la modulació dels nivells de neuromelanina podria ser beneficiosa, els investigadors van aplicar en el seu model animal una estratègia de teràpia gènica adreçada a activar els sistemes de reciclatge i eliminació de residus propis de la neurona. "Amb aquesta estratègia, vàrem ser capaços de reduir els nivells intracel.lulars de neuromelanina per sota del llindar patològic i prevenir l'aparició de la simptomatologia i neurodegeneració en aquests animals", comenta el Dr. Vila, que també és professor del Departament de Bioquímica i Biologia Molecular de la Universitat Autònoma de Barcelona (UAB)Aquests resultats de l'estudi, en el qual també van participar investigadors de l'Institut D'Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS), indiquen que la modulació dels nivells de neuromelanina per sota del llindar patològic podria representar una nova estratègia terapèutica per a la malaltia de Parkinson. Donat que tots els humans acumulen neuromelanina amb l'edat i que, per tant, podrien potencialment acabar desenvolupant malaltia de Parkinson si visquessin suficientment, aquesta estratègia es podria aplicar també per modular els nivells de neuromelanina durant l'envelliment cerebral de la població general. Referència: Carballo-Carbajal I*, Laguna A*, Romero-Gimenez J, Cuadros T, Bové T, Martinez-Vicente M, Parent A, Gonzalez-Sepulveda M, Peñuelas N, Torra A, Rodriguez-Galvan B, Ballabio A, Hasegawa T, Bortolozzi A, Gelpi E, Vila M. Brain tyrosinase overexpression implicates age-dependent neuromelanin production in Parkinson's disease pathogenesis. Nature Communications (2019)