Un estudio liderado por el grupo de Investigación Biomédica en Melanoma del Vall d’Hebron Instituto de Investigación (VHIR) ha identificado la proteína p38α como una posible diana terapéutica para mejorar la respuesta del melanoma a la inmunoterapia. El trabajo, publicado en la revista Nature Communications, se ha llevado a cabo en colaboración con los Servicios de Dermatología y de Anatomía Patológica del Hospital Universitario Vall d’Hebron, el grupo de Cáncer y Enfermedades Hematológicas Infantiles del VHIR, el Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO), el Centro de Esclerosis Múltiple de Cataluña (Cemcat), el Centro Nacional de Análisis Genómico (CNAG) y el Parque de Investigación Biomédica de Barcelona (PRBB).

La inmunoterapia ha transformado el tratamiento del melanoma en los últimos años, pero no todos los pacientes responden a estos tratamientos y algunos tumores desarrollan resistencia. "Identificar los mecanismos que permiten al melanoma escapar de la acción del sistema inmunitario y desarrollar resistencia a la inmunoterapia es una de las líneas de investigación clave para avanzar hacia tratamientos más efectivos", asegura la Dra. Paula Granado Martínez, quien llevó a cabo su tesis doctoral en el grupo de Investigación Biomédica en Melanoma del VHIR.

p38α contribuye a la resistencia a la inmunoterapia

En este trabajo, el equipo del VHIR ha estudiado el papel de la proteína p38α en la progresión del melanoma y en el microambiente inmunitario del tumor. Esta proteína tiene un doble papel en el melanoma: ayuda a proteger las células frente a la luz ultravioleta para evitar que se transformen en malignas, pero, una vez el melanoma ya está establecido, favorece el crecimiento tumoral y crea condiciones que restringen la respuesta inmunitaria antitumoral.

Mediante experimentos en modelos animales* de melanoma, muestras humanas y cultivos celulares, se ha comprobado que, cuando se elimina p38α de las células del melanoma, el tumor es más sensible a la acción del sistema inmunitario. Concretamente, se observa una mayor actividad de células como los linfocitos T CD8+ y las células natural killer, así como de otras señales relacionadas con la respuesta inflamatoria.

Estos cambios también tienen un efecto importante en la respuesta a la inmunoterapia. El equipo ha comprobado que p38α contribuye a la resistencia al tratamiento anti-PD-1, una de las inmunoterapias más utilizadas contra el melanoma. En cambio, los melanomas sin p38α son más sensibles al tratamiento.

Por ello, los investigadores han estudiado si el bloqueo de esta proteína mediante inhibidores validados clínicamente podría potenciar el efecto de la inmunoterapia. Los resultados mostraron que los inhibidores administrados de forma individual no conseguían reducir el tamaño del tumor. En cambio, la combinación de los inhibidores con la inmunoterapia mejoró de manera notable el control del tumor y, en algunos de los animales estudiados, incluso consiguió eliminar el tumor por completo.

“Este estudio identifica p38α como una nueva diana potencial para abordar la resistencia a la inmunoterapia. La combinación de inhibidores de p38α con anti-PD-1 podría ser una estrategia para conseguir que los tumores sean más sensibles al tratamiento”, destaca el Dr. Juan Ángel Recio, jefe del grupo de Investigación Biomédica en Melanoma del VHIR.

En los próximos estudios, será necesario validar los resultados en muestras humanas y, posteriormente, en ensayos clínicos con pacientes para evaluar la seguridad y la eficacia de esta combinación terapéutica.

Un conjunto de nueve genes para predecir la respuesta a la inmunoterapia

Además del papel de p38α en el crecimiento tumoral y la respuesta inmunitaria, el trabajo ha identificado una firma formada por nueve genes asociados a esta proteína. Mediante el análisis de la expresión de estos genes, los investigadores han observado que esta firma permite distinguir los tumores con mayor probabilidad de responder a la inmunoterapia de aquellos que tienen menor probabilidad de hacerlo. Este perfil también se asocia con una mejor supervivencia.

“Este hallazgo apunta a un posible uso futuro de esta firma como herramienta para identificar a los pacientes que tienen más probabilidades de beneficiarse de la inmunoterapia”, concluye el Dr. Recio.

*Declaración Institucional sobre el uso de animales de investigación