Un estudi liderat pel grup de Recerca Biomèdica en Melanoma del Vall d’Hebron Institut de Recerca (VHIR) ha identificat la proteïna p38α com una possible diana terapèutica per millorar la resposta del melanoma a la immunoteràpia. El treball, publicat a la revista Nature Communications, s’ha dut a terme en col·laboració amb els Serveis de Dermatologia i d’Anatomia Patològica de l’Hospital Universitari Vall d’Hebron, el grup de Càncer i Malalties Hematològiques Infantils del VHIR, el Vall d’Hebron Institut d’Oncologia (VHIO), el Centre d’Esclerosi Múltiple de Catalunya (Cemcat), el Centre Nacional d’Anàlisi Genòmica (CNAG) i el Parc de Recerca Biomèdica de Barcelona (PRBB).

La immunoteràpia ha transformat el tractament del melanoma en els últims anys, però no tots els pacients responen a aquests tractaments i alguns tumors desenvolupen resistència. "Identificar els mecanismes que permeten al melanoma escapar de l’acció del sistema immunitari i desenvolupar resistència a la immunoteràpia és una de les línies de recerca clau per avançar cap a tractaments més efectius", assegura la Dra. Paula Granado Martínez, qui va dur a terme la seva tesi doctoral al grup de Recerca Biomèdica en Melanoma del VHIR.

p38α contribueix a la resistència a la immunoteràpia

En aquest treball, l’equip del VHIR ha estudiat el paper de la proteïna p38α en la progressió del melanoma i en el microambient immunitari del tumor. Aquesta proteïna té un doble paper en el melanoma: ajuda a protegir les cèl·lules davant la llum ultraviolada per evitar que es transformin en malignes però, un cop el melanoma ja està establert, dona suport al creixement tumoral i crea condicions que restringeixen la resposta immunitària antitumoral.

Mitjançant experiments en models animals* de melanoma, mostres humanes i cultius cel·lulars, s'ha comprovat que, quan s'elimina p38α de les cèl·lules del melanoma, el tumor és més sensible a l’acció del sistema immunitari. Concretament, s’observa una major activitat de cèl·lules com els limfòcits T CD8+ i les cèl·lules natural killer, i també d’altres senyals relacionats amb la resposta inflamatòria.

Aquests canvis també tenen un efecte important en la resposta a la immunoteràpia. L'equip ha comprovat que p38α contribueix a la resistència al tractament anti-PD-1, una de les immunoteràpies més utilitzades contra el melanoma. En canvi, els melanomes sense p38α són més sensibles al tractament.

Per això, els investigadors han estudiat si el bloqueig d'aquesta proteïna mitjançant inhibidors validats clínicament podria potenciar l'efecte de la immunoteràpia. Els resultats van mostrar que els inhibidors administrats de manera individual no aconseguien reduir la mida del tumor. En canvi, la combinació dels inhibidors amb la immunoteràpia va millor de manera notable el control del tumor i, en alguns dels animals estudiats, fins i tot va aconseguir eliminar el tumor completament.

“Aquest estudi identifica p38α com una nova diana potencial per abordar la resistència a la immunoteràpia. La combinació d’inhibidors de p38α amb anti-PD-1 podria ser una estratègia per aconseguir que els tumors siguin més sensibles al tractament”, destaca el Dr. Juan Ángel Recio, cap del grup de Recerca Biomèdica en Melanoma del VHIR.

En els pròxims estudis, caldrà validar els resultats en mostres humanes i, posteriorment, en assaigs clínics amb pacients per tal d'avaluar la seguretat i l'eficàcia d'aquesta combinació terapèutica.

Un conjunt de nou gens per predir la resposta a la immunoteràpia

A més del paper de p38α en el creixement tumoral i la resposta immunitària, el treball ha identificat una signatura formada per nou gens associats a aquesta proteïna. Mitjançant l’anàlisi de l’expressió d’aquests gens, els investigadors han observat que aquesta signatura permet distingir els tumors amb més probabilitat de respondre a la immunoteràpia dels que tenen menys probabilitat de fer-ho. Aquest perfil també s’associa amb una millor supervivència.

“Aquesta troballa apunta a un possible ús futur d’aquesta signatura com a eina per identificar els pacients que tenen més probabilitats de beneficiar-se de la immunoteràpia”, conclou el Dr. Recio.

*Declaració Institucional sobre l’ús d’animals d’investigació