El reticle endoplasmàtic és el lloc de la cèl·lula on se sintetitzen les proteïnes. En resposta a diferents factors, como la manca de nutrients o d’oxigen, el reticle endoplasmàtic pot patir estrès i comprometre la supervivència de la cèl·lula. Per lluitar contra aquesta situació, es posa en marxa un procés anomenat UPR (Unfolded Protein Response) que restaura la normalitat en la producció de proteïnes. Entre altres, la UPR inicia la autofàgia, un procés biològic que permet cèl·lula degradar i reciclar el seus components defectuosos. Si l’estrès és extrem o s’allarga massa, la UPR no és suficient per restaurar la producció de proteïnes, aleshores la UPR pot engegar una autofàgia citotòxica que activa l’apoptosi, el suïcidi cel·lular.

El control de la viabilitat cel·lular per part de la UPR té lloc a totes les cèl·lules del cos, però passa amb especial rellevància a les cèl·lules tumorals, que presenten alts nivells d’estrès de reticle endoplasmàtic, UPR i d’autofàgia que les permeten adaptar-se millor a l'entorn i evitar l’acció del sistema immune. En conseqüència, les cèl·lules tumorals són molt sensibles a l’equilibri entre una autofàgia que permet obtenir nutrients i una autofàgia que resulta tòxica per a la cèl·lula. Per això, la modulació de l’autofàgia amb fàrmacs és una nova estratègia terapèutica contra el càncer. Una sobre-activació de l’autofàgia amb fàrmacs provoca el col·lapse de la cèl·lula tumoral, i activa el programa de mort cel·lular apoptòtica.

La proteïna MAP kinasa ERK5 controla la proliferació i la supervivència de les cèl·lules tumorals. La recent obtenció de compostos farmacològics ha permès establir ERK5 com a una nova diana terapèutica per al tractament del càncer. Així, els inhibidors d’ERK5 han mostrat eficàcia en diferents models cel·lulars i tumorals, tant com a monoteràpia com en combinació amb quimioteràpia. El mecanisme pel qual aquests inhibidors indueixen la mort de les cèl·lules tumorals, però, encara era desconegut.

Un equip de recerca del Vall d’Hebron Recerca i de la Universitat Autònoma de Barcelona (UAB) liderat per José Miguel Lizcano, adscrit a ambdós centres, ha identificat el mecanisme pel qual els inhibidors d’ERK5 produeixen la mort cel·lular en els tumors. Els investigadors han observat, en cultius cel·lulars de tumors humans de càncer de pàncrees, d’endometri i de coll d’úter, que ERK5 té un paper en el control de l’autofàgia. Així, els inhibidors d’ERK5 activen l’estrès del reticle endoplasmàtic i la UPR (elevats en les cèl·lules tumorals) fins a nivells que ultrapassen el seu efecte protector i activen una autofàgia tòxica, que resulta en la mort apoptòtica de les cèl·lules tumorals (un procés denominat autofàgia citotòxica).

 “Inhibir ERK5 en les cèl·lules tumorals les fa especialment sensibles a la quimioteràpia” explica el Dr. José Miguel Lizcano, “per la qual cosa la nostra recerca obre una línia molt prometedora en la millora de la quimioteràpia i en la cerca d’estratègies més eficaces contra el càncer”.

La recerca ha estat publicada recentment a la revista Frontiers in Cell and Developmental Biology, i ha comptat amb la participació dels investigadors Andrés Gámez-García, Idoia Bolinaga-Ayala, Guillermo Yoldi, Sergio Espinosa Gil, Nora Diéguez Martínez, Elisabet Megías-Roda, Pau Muñoz i Jose Miguel Lizcano, tots ells adscrits al tant al grup Protein Kinases in Cancer Research del Vall d'Hebron Recerca, com al Departament de Bioquímica i Biologia Molecular de la UAB i a l’Institut de Neurociències de la UAB (INc-UAB).

Article de recerca:

Andrés Gámez-García et al. ERK5 Inhibition Induces Autophagy-Mediated Cancer Cell Death by Activating ER Stress, Front. Cell Dev. Biol., 04 November 2021 | https://doi.org/10.3389/fcell.2021.742049