La insuficiència hepàtica aguda sobre crònica (ACLF, per les seves sigles en anglès) és una síndrome potencialment mortal en pacients amb cirrosi, caracteritzada per un deteriorament sobtat i una fallada d’un o més sistemes d’òrgans. Les seves formes més greus, ACLF-2 i ACLF-3, s’associen amb una mortalitat a curt termini molt elevada, mentre que el paper i els límits del trasplantament hepàtic en aquests pacients han continuat sent incerts durant molt de temps.

Publicat al Journal of Hepatology, l’estudi CHANCE proporciona la primera evidència prospectiva mundial sobre els resultats després del trasplantament hepàtic en pacients amb ACLF greu. Aquesta investigació de referència demostra un benefici substancial en la supervivència dels pacients trasplantats de fetge, alhora que identifica un risc més elevat de mortalitat després del trasplantament en pacients amb cinc o sis fallades orgàniques.

El trasplantament hepàtic millora notablement la supervivència en l’ACLF greu

CHANCE va fer un seguiment prospectiu de 995 pacients en 63 centres de trasplantament hepàtic d’Àsia, Europa, Amèrica Llatina i Amèrica del Nord entre 2021 i 2023. D’aquests, 612 es van sotmetre a un trasplantament hepàtic, mentre que 144 pacients amb ACLF-2 o ACLF-3 no van ser acceptats per al trasplantament i van ser seguits durant un any.

La diferència en els resultats va ser substancial: el 73% dels pacients amb ACLF-2 i el 88% dels pacients amb ACLF-3 que no van ser acceptats per al trasplantament van morir en el termini d’un any. En comparació, entre els pacients trasplantats, la taxa de mortalitat a un any sense re-trasplantament va ser només del 10,5% en el cas de l’ACLF-2 —no diferent de la dels pacients trasplantats sense ACLF (9%)— i del 20,7% en el cas de l’ACLF-3.

Aquestes observacions posen de manifest l’impacte immediat, en el món real, del trasplantament hepàtic sobre els resultats dels pacients. “El trasplantament hepàtic millora dràsticament la supervivència en pacients amb ACLF greu en comparació amb no ser acceptats per al trasplantament. Aquests resultats mostren que fins i tot els pacients amb cirrosi molt greus poden tenir una possibilitat significativa de supervivència després del trasplantament”, va afirmar Thierry Gustot, investigador principal de l’estudi CHANCE, cap del Departament de Trasplantament i Obtenció d’Òrgans i director de la Unitat de Trasplantament Hepàtic de HUB Hôpital Erasme, Université Libre de Bruxelles, Brussel·les, Bèlgica.

“La participació de Vall d’Hebron en aquest estudi internacional contribueix a generar evidència prospectiva sobre una situació clínica especialment complexa. Els resultats mostren que, en pacients seleccionats amb ACLF greu, el trasplantament hepàtic pot canviar de manera molt significativa el pronòstic i reforcen la importància d’una valoració individualitzada de cada pacient”, explica Isabel Campos-Varela, especialista en el Servei d’ Hepatologia de l’Àrea de Malalties Digestives de l'Hospital Universitari Vall d'Hebron i investigadora sènior del grup de recerca en Malalties Hepàtiques del Vall d’Hebron Institut de Recerca.

Un disseny d’estudi mundial per superar les limitacions de les investigacions anteriors

Les investigacions anteriors sobre el trasplantament hepàtic en l’ACLF greu han procedit principalment de registres retrospectius o de petites sèries d’un únic centre de pacients de regions individuals. CHANCE es va dissenyar per abordar aquestes limitacions mitjançant la recopilació prospectiva de dades clíniques estandarditzades a través d’una xarxa mundial de centres de trasplantament hepàtic.

“Durant molts anys, l’ACLF s’ha considerat una contraindicació per al trasplantament hepàtic. La complexa gestió a la unitat de cures intensives i els resultats clínics desfavorables observats en les primeres sèries locals van contribuir a reforçar aquesta percepció negativa”, afirma Javier Fernández, co-investigador principal de l’estudi CHANCE, cap d’Operacions Clíniques d’EF CLIF i cap de la Unitat de Cures Intensives Hepàtiques de la Unitat Hepàtica de l’Hospital Clínic de Barcelona.

La inclusió de 63 centres de quatre continents va permetre als investigadors examinar directament els resultats dels pacients en diferents entorns sanitaris abans del trasplantament hepàtic i durant un any de seguiment.

“Estudis anteriors d’un únic centre i basats en registres suggerien una millora significativa de la supervivència entre els pacients amb ACLF sotmesos a un trasplantament hepàtic. Com la investigació prospectiva més gran realitzada fins ara en aquest àmbit, l’estudi CHANCE confirma aquests resultats positius a escala mundial, permetent-ne la generalització”, afegeix Fernández.

El nombre i el tipus de fallades orgàniques defineixen el risc després del trasplantament

Tot i que les troballes donen suport al benefici del trasplantament hepàtic en l’ACLF greu, també proporcionen informació important sobre on poden trobar-se els límits del trasplantament.

Entre els pacients trasplantats, la taxa de mortalitat a un any va augmentar progressivament amb el nombre de fallades orgàniques presents en el moment del trasplantament hepàtic. La taxa va ser del 8,3% en pacients sense fallada orgànica, del 9,6% amb una fallada orgànica, del 10,5% amb dues, del 14,9% amb tres i del 17,9% amb quatre fallades orgàniques. En pacients amb cinc o sis fallades orgàniques, però, la taxa de mortalitat va augmentar fins al 41,7%. L’anàlisi també va constatar que determinats tipus de fallada orgànica estaven associats amb una mortalitat més elevada després del trasplantament hepàtic, especialment la fallada cerebral, respiratòria i circulatòria.

“Aquestes troballes mostren per primera vegada, de manera prospectiva i a través de quatre continents, que la supervivència després del trasplantament hepàtic en l’ACLF greu no està determinada simplement pel grau d’ACLF en si mateix, sinó pel nombre i el tipus d’òrgans que fallen en el moment de la cirurgia”, afirma Rajiv Jalan, coordinador científic de l’estudi CHANCE, professor d’Hepatologia a l’Institute for Liver and Digestive Health, University College London, i hepatòleg consultor al Royal Free Hospital.

Les troballes apunten cap a una avaluació més individualitzada dels pacients amb les formes més greus d’ACLF, basada en el nombre i el tipus de fallades orgàniques més que no pas únicament en el grau d’ACLF. Aquesta distinció és important a l’hora de considerar tant el benefici potencial del trasplantament hepàtic com l’ús adequat dels escassos òrgans de donants. “A massa pacients amb ACLF greu se’ls ha denegat un trasplantament basant-se en la por més que en l’evidència, i l’accés equitatiu al trasplantament per a aquests pacients és ara un imperatiu moral. Com que els òrgans de donants són un recurs escàs i valuós, les dades haurien de tranquil·litzar els col·legues quirúrgics i mèdics que el trasplantament hepàtic es pot dur a terme de manera segura en pacients amb fins a quatre fallades orgàniques i justifiquen prioritzar-los, alhora que reconeixen que, una vegada han fallat cinc o sis òrgans, la possibilitat de benefici disminueix bruscament i cada decisió requereix una gran cura”, afegeix Jalan.

Les troballes poden contribuir a prendre decisions més informades sobre el trasplantament hepàtic

Els resultats proporcionen als equips de trasplantament evidència que ajuda a avaluar els pacients amb ACLF-2 i ACLF-3 i a identificar aquells que tenen més probabilitats de beneficiar-se d’un trasplantament hepàtic, oferint un marc pràctic per gestionar els escassos òrgans de donants.

“L’estudi CHANCE ha confirmat que, per a pacients seleccionats amb ACLF molt greu, ara tenim un tractament que és alhora pràctic i que salva vides. Les seves troballes ens ajudaran a identificar quins són els pacients amb més probabilitats de beneficiar-se d’un trasplantament hepàtic, de manera que puguem utilitzar de la manera més efectiva el nombre limitat d’empelts hepàtics disponibles”, afirma William Bernal, co-investigador principal de l’estudi CHANCE, professor de Medicina de Cures Crítiques Hepàtiques al King’s College London i consultor en Cures Crítiques Hepàtiques a la Liver Intensive Therapy Unit de l’Institute of Liver Studies, King’s College Hospital.

L’estudi també va constatar que els pacients amb ACLF-2 o ACLF-3 a la llista d’espera per a un trasplantament hepàtic tenien gairebé el doble de risc de morir o de ser retirats de la llista a causa d’un deteriorament clínic que els pacients sense ACLF greu (27% davant del 15%), malgrat uns temps d’espera més curts. “Això reforça la importància d’una avaluació oportuna i dona suport a la priorització de pacients seleccionats en els sistemes d’assignació d’òrgans, tal com ja s’ha provat amb èxit al Regne Unit”, afegeix Bernal.

Al mateix temps, els autors emfatitzen que les troballes no s’han d’interpretar com un suport al trasplantament hepàtic en tots els pacients amb ACLF greu. Els resultats marcadament pitjors observats en el grup relativament petit de pacients trasplantats amb cinc o sis fallades orgàniques posen de manifest la importància d’avaluar acuradament l’equilibri entre el benefici potencial i el risc en els pacients més críticament malalts.

CHANCE estableix un recurs per a futures investigacions sobre l’ACLF

Més enllà de les implicacions clíniques de les troballes, CHANCE ha establert una infraestructura internacional per a la recopilació prospectiva de dades i mostres biològiques. L’estudi va reunir 63 centres de trasplantament hepàtic que utilitzaven procediments harmonitzats i va recopilar informació clínica, a més de mostres de sang, plasma, orina i ADN.

Aquest esforç col·lectiu representa una fita important per a la recerca clínica mundial. “CHANCE demostra què es pot aconseguir quan els centres de trasplantament hepàtic de tot el món treballen conjuntament utilitzant procediments harmonitzats per a la recopilació prospectiva de dades i mostres”, afirma Cristina Sánchez-Garrido, cap del Centre de Gestió de Dades d’EF CLIF. “Coordinar una xarxa internacional tan gran ha requerit un gran esforç col·lectiu, però al mateix temps ens ha permès construir un conjunt de dades estandarditzat i d’alta qualitat i un biobanc que no hauria estat possible a escala dels centres individuals”.

El conjunt de dades i el biobanc resultants proporcionaran una base per a estudis posteriors. “Més enllà de les seves troballes clíniques immediates, l’estudi CHANCE estableix una infraestructura única el valor de la qual continuarà creixent molt més enllà de la publicació”, afirma Gustot. “En combinar una fenotipificació clínica detallada recopilada prospectivament amb mostres biològiques aparellades —sang, plasma, orina i ADN— a través de 63 centres de tot el món, la cohort CHANCE ofereix un recurs sense precedents per comprendre l’ACLF i la seva resposta al trasplantament hepàtic”.