La colitis ulcerosa és la més comuna de les malalties inflamatòries intestinals. Es caracteritza per l’aparició d’úlceres cròniques i inflamació al còlon i el recte. Els símptomes poden ser per tota la vida i poden anar de lleus a potencialment fatals. No existeix una cura coneguda per a aquesta malaltia.   

Se sospita que el mal funcionament del sistema immune, en què les cèl·lules immunes ataquen les cèl·lules epitelials al còlon, podria explicar els episodis recurrents d’inflamació que són característics de la malaltia. Tanmateix, no se sap per què el sistema immunològic ataca les cèl·lules sanes en primer lloc. 

Un nou estudi publicat a Proceedings of the National Academy of Sciences proposa un conjunt de requisits que podrien actuar com a punt de partida per al desenvolupament de la colitis ulcerosa. Emprant una combinació de dades experimentals de biòpsies de pacients, models de ratolí i línies cel·lulars, la investigació del Dr. Gerard Cantero Recasens, investigador  del grup de recerca de Fisiopatologia renal al Vall d’Hebron Institut de Recerca (VHIR) a Barcelona mostra que la malaltia pot ésser causada per l’augment dels nivells de l’enzim alfa 1-6 fucosiltransferasa, també conegut com a FUT8, al còlon. Els nivells d’aquest enzim són normalment baixos en persones sanes. 

La funció principal de FUT8 és modificar les propietats físiques de diferents tipus de proteïnes a través d’un procés conegut com a fucosilació. Al 2016, una recerca dirigida pel Dr. Naoyuki Taniguchi de l’Institut Internacional del Càncer d’Osaka mostrà que els ratolins que no tenien FUT8  estaven protegits contra la colitis ulcerosa, però no estava clar el perquè. Això cridà l’atenció del grup de recerca del Dr. Vivek Malhotra al Centre de Regulació Genòmica (CRG), a Barcelona, que al 2013 descobrí que FUT8 podria exercir un paper en la secreció de les mucines, proteïnes que formen el component principal de la capa mucosa. Els dos equips decidiren treballar junts per a dilucidar el paper de FUT8 en la colitis ulcerosa. 

Les mucines són proteïnes grans que augmenten el seu volum diversos centenars de vegades després d’ésser secretades a l’espai extracel·lular. S’estima  que els humans secreten una mitjana d’un litre de mucines per dia, que es combinen amb d’altres molècules per a crear la mucositat, que consisteix en un líquid espès i lliscós que recobreix, lubrica i protegeix tot el tracte gastrointestinal, una àrea de superfície que equival aproximadament a la meitat d’una pista de bàdminton (30-40 m2). 

Els autors de l’estudi col·laboraren amb l’equip de recerca d’Ivo Gut al Centre Nacional d’Anàlisi Genòmica (CNAG-CRG), que proporcionà dades d’expressió gènica recopilats de les biòpsies de teixit de còlon de 24 pacients amb colitis ulcerosa i el mateix tipus de teixit de 16 persones sanes.  Això revelà que els nivells de FUT8 són 3,5 vegades més alts en les mostres de pacients amb colitis ulcerosa en comparació amb aquells que no pateixen la malaltia. També descobriren que els nivells de diversos tipus de mucines augmentaren al còlon inflamat de pacients amb colitis ulcerosa. 

A continuació, verificaren si la capa mucosa estava alterada en els ratolins que no tenen FUT8 i estan protegits contra la colitis ulcerosa. Demostraren que els ratolins knock-out FUT8 tenien una capa mucosa més prima en comparació amb els ratolins amb una expressió més alta de FUT8. 

El pas següent de la recerca examinà per què aquests canvis en la capa mucosa estaven succeint a nivell molecular. Emprant línies cel·lulars de còlon, trobaren que diferents nivells de FUT8 alteren la proporció de dos tipus diferents de mucines secretades per les cèl·lules: la Mucina 2 i la Mucina 5AC, dos tipus de mucines que conjuntament construeixen l’entramat de la capa mucosa. També trobaren que s’altera l’expressió de la Mucina 1, una proteïna que actua com una àncora per als bacteris a la superfície cel·lular. 

 “Mostrem que quan FUT8 se sobreexpressa, com es veu en els pacients amb colitis ulcerosa, les cèl·lules epitelials secreten mucines que són menys compactes en comparació amb les mucoses normals. Això fa que la capa mucosa sigui més permeable, i creiem que això permet que els bacteris arribin a les cèl·lules epitelials del còlon més fàcilment. La capa mucosa també és més enganxosa, fent-la més resistent al rentat. Això, alhora, atrapa els bacteris i d’altres patògens dins de la mucosa, fet que els dona més temps per envair les cèl·lules subjacents”, explica el Dr. Gerard Cantero Recasens. 

 “En contrast, quan FUT8 s’esgota, les cèl·lules epitelials secreten mucines que formen una mucosa més compacta. Això fa que la capa mucosa sigui menys permeable i es renti fàcilment. Atès que les cèl·lules secreten contínuament més mucines, els bacteris que estan atrapats dins de la mucosa s’eliminen constantment. Creiem que menys bacteris signifiquen menys contacte amb l’epiteli, fet que alhora prevé o redueix la inflamació. Això explica per què els ratolins que no tenen FUT8 estan protegits contra la colitis ulcerosa”, afegeix el Dr. Cantero-Recasens. 

En individus sans, el còlon distal té dues capes mucoses. La capa externa és on viuen molts tipus diferents de microbis, tant nocius com beneficiosos. La capa interna s’adhereix estretament a la capa epitelial i generalment és estèril, evitant que els patògens al tracte intestinal o a la capa externa arribin a les cèl·lules que recobreixen l’intestí gros, evitant la inflamació o la infecció. Una teoria és que els nivells de FUT8 es mantenen baixos expressament al còlon d’individus sans per a què les mucines puguin formar la capa impermeable als bacteris. Tot i que l’estudi mostra que FUT8 altera la capa mucosa i això podria provocar l’inici de la colitis ulcerosa, per què l’enzim està desregulat en els pacients continua essent una pregunta oberta. 
 
Una altra incògnita és el que succeeix després dels episodis inicials d’inflamació que són característics de la colitis ulcerosa. Els autors de l’estudi creuen que el microbioma intestinal podria tenir-hi a veure. “La capa mucosa és la primera línia de defensa contra microbis perillosos, toxines i els productes nocius de la digestió. També alberga una pròspera població de microbis beneficiosos que són crítics per a la salut humana. És probable que els canvis que observem a les mucines afectin el microbioma intestinal, fet que alhora provoca una resposta immune. L’avaluació del microbioma intestinal en intestins normals i de pacients hauria d’ajudar a abordar aquesta pregunta”, afirma el Professor d’Investigació ICREA Vivek Malhotra, autor principal de l’estudi i coordinador del programa de Biologia Cel·lular i del Desenvolupament al CRG. 
 
Les troballes aplanen el camí per al desenvolupament de noves proves per a detectar la colitis ulcerosa abans què apareguin els símptomes i per avaluar el pronòstic de la malaltia. “Podríem mesurar els nivells de la fucosilació o alliberament de MUC1 a la mucosa de l’intestí gros en les mostres de femtes de pacients. Seria una prova relativament fàcil i tan rutinària com realitzar una anàlisi de sang”, explica el Dr. Cantero-Recasens.